[发明专利]一种盐酸罗哌卡因的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸罗哌卡因的制备方法，包括如下步骤(1)中间体(I)的制备、(2)中间体(II)的制备、(3)粗品的制备和(4)精制。本发明具有以下优点本发明提供的制备方法步骤简单、成本较低、适合工业化生产，制备的盐酸罗哌卡因纯度高且回收率高。

主权项

一种盐酸罗哌卡因的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)中间体(I)的制备：将10～12重量份2‑哌啶甲酸及120～160体积份体积比1～3:1的甲苯与氯仿混合液加入锥形瓶中，搅拌均匀，通入HCl气体至pH2～3；将锥形瓶置于超声仪中，加入1.5～1.6体积份的N,N‑二甲基甲酰胺，滴加13～14重量份的氯化亚砜与20体积份的甲苯混合液，滴毕，40～45℃超声1～1.5h，通氮气1.5～2h；滴加20～25重量份的2,6‑二甲基苯胺与30～40体积份甲苯混合液，45～50℃超声1～1.2h，过滤，得褐色湿品，烘干得灰色固体，将固体加入240～300体积份纯化水中，搅溶得反应液；将10％NaOH溶液滴加至反应液中，调pH至5.1～6.0，用60～80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％NaOH溶液调pH至6.1～7.0，用60～80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％NaOH溶液调pH至7.1～8.0，用60～80体积份甲苯萃取，保留水层；继续用10％NaOH溶液调pH至9～10，用80～100体积份二氯甲烷萃取萃取，取有机层，水层继续用50～60体积份二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸钠脱水，40℃减压浓缩，得中间体(I)N‑(2,6‑二甲基苯)‑2‑哌啶甲酰胺；(2)中间体(II)的制备：将11～12重量份步骤(1)制得的中间体(I)溶于60体积份N,N‑二甲基甲酰胺中，加入7.0～8.0重量份K2CO3，16～20体积份的N,N‑二甲基甲酰胺，滴加8.0～10.0体积份溴代正丙烷，滴毕后40～45℃超声1～1.5h；降至室温，过滤，将滤液加入150体积份冰水中，析出大量白色固体，过滤，烘干，得中间体(II)N‑(2,6‑二甲基苯基)‑1‑正丙基哌啶‑2‑甲酰胺；(3)粗品的制备：将15重量份步骤(2)制得的中间体(II)、100体积份异丙醇加入锥形瓶中，升温至40℃搅溶；待全溶，滴加浓盐酸至pH为1～2，超声0.8～1h；降温至0～5℃析晶，过滤，烘干，得盐酸罗哌卡因粗品；(4)精制：将10.0重量份步骤(3)制得的盐酸罗哌卡因粗品和80体积份体积比10～30：1的无水乙醇‑浓盐酸混合液加入反应瓶中，加热至50℃使溶解；自然降温至室温，再冰水浴降温至0～5℃，析晶2h；过滤，滤饼用5～10ml无水乙醇‑浓盐酸混合液洗涤，得到湿品，烘干，得盐酸罗哌卡因精品。