[发明专利]一种艾乐替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种艾乐替尼的制备方法。该方法以2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯作为原料，还原为醛，进而与2,2‑二氯乙酸叔丁酯进行加成重排反应，将得到的3‑氯‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯进行取代反应；将得到的3‑(3‑氰基苯氨基)‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯进行环化反应和水解反应；将得到的6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸进行环化反应；将得到的9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈先后进行硼酸化反应和催化偶联反应，得到艾乐替尼。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

主权项

1.一种艾乐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙醛：将2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯在还原剂和溶剂组成的体系中进行还原反应，得到2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙醛；(2)制备3‑氯‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯：将2‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙醛与2,2‑二氯乙酸叔丁酯在碱试剂、相转移催化剂和溶剂组成的体系中进行加成重排反应，得到3‑氯‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯；(3)制备3‑(3‑氰基苯氨基)‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯：将3‑氯‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯与间氨基苯甲腈在缚酸剂碱、无机盐和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到3‑(3‑氰基苯氨基)‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯；(4)制备6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸：将3‑(3‑氰基苯氨基)‑4‑{4‑溴‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑2‑氧代戊酸叔丁酯在酸催化剂和路易斯酸催化剂的作用下进行环化反应，接着进行水解反应，得到6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸；(5)制备9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈：将6‑氰基‑2‑{2‑[4‑溴‑3‑(4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基)苯基]丙‑2‑基}‑1H‑吲哚‑3‑羧酸在酸催化剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；(6)制备艾乐替尼：将9‑溴‑6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，再将得到的6,6‑二甲基‑8‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑11‑氧代‑6,11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈‑9‑硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到艾乐替尼。