[发明专利]嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用

摘要

本发明涉及嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地说，本发明涉及一类具有抑制Mst1/2蛋白激酶活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物及包含该化合物的药物组合物在制备用于促进组织和器官的再生与修复，促进干细胞增殖和成体细胞去分化，免疫抑制，预防或治疗与生物体内神经紊乱相关疾病和局部缺血的疾病药物中的用途。

主权项

以下通式的化合物：其中，R1选自：1)C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；C1‑C6含氧烷基；C3‑C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氰基取代；‑O‑C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；‑O‑C3‑C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C6‑C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；‑O‑C6‑C10芳基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C2‑C6烯基；2)3‑N,N‑二甲基氨基丙烯基，3‑四氢吡咯基丙烯基；3)氨基，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，N,N‑二甲基氨基，N,N‑二乙基氨基，N,N‑二异丙基氨基，2‑N,N‑二甲基氨基乙基氨基，2‑羟基乙基氨基，2‑吗啡啉基乙基氨基，2‑硫代吗啉基乙基氨基，2‑(4‑N‑甲基哌嗪基)乙基氨基，3‑N,N‑二甲基氨基丙基氨基，3‑N,N‑二乙基氨基丙基氨基，3‑N,N‑二异丙基氨基丙基氨基，3‑羟基丙基氨基，3‑吗啡啉基丙基氨基，3‑硫代吗啉基丙基氨基，3‑(4‑N‑甲基哌嗪基)丙基氨基，N‑甲基哌啶‑4‑氨基，N‑乙基哌啶‑4‑氨基，N‑异丙基哌啶‑4‑氨基，N‑乙酰基哌啶‑4‑氨基；4)羟基，2‑N,N‑二甲基氨基乙氧基，2‑N,N‑二乙基氨基乙氧基，2‑N,N‑二异丙基氨基乙氧基，2‑(N‑甲基哌嗪基)乙氧基，2‑(N‑乙酰基哌嗪基)乙氧基，2‑吗啡啉基乙氧基，2‑硫代吗啉基乙氧基，2‑哌啶基乙氧基，3‑N,N‑二甲基氨基丙氧基，3‑N,N‑二乙基氨基丙氧基，3‑N,N‑二异丙基氨基丙氧基，3‑(N‑甲基哌嗪基)丙氧基，3‑(N‑乙酰基哌嗪基)丙氧基，3‑吗啡啉基丙氧基，3‑硫代吗啉基丙氧基，3‑哌啶基丙氧基，2‑吡啶基甲氧基，3‑吡啶基甲氧基，4‑吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基；5)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基、氨基、C1‑C6酰基、氰基、杂环基取代，包括但不限于：哌啶基，4‑N,N‑二甲基氨基哌啶基，4‑N,N‑二乙基氨基哌啶基，4‑N,N‑二异丙基氨基哌啶基，4‑羟基哌啶基，4‑(N‑甲基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑乙基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑异丙基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑乙酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4‑(四氢吡咯基)哌啶基，4‑(3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基)哌啶基；N‑甲基哌嗪基，N‑乙基哌嗪基，N‑异丙基哌嗪基，N‑乙酰基哌嗪基，N‑叔丁氧甲酰基哌嗪基，N‑甲磺酰基哌嗪基，N‑(2‑羟基乙基)哌嗪基，N‑(2‑氰基乙基)哌嗪基，N‑(3‑羟基丙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二甲基乙基)哌嗪基，N‑(2‑N,N‑二乙基乙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二甲基丙基)哌嗪基，N‑(3‑N,N‑二乙基丙基)哌嗪基，2‑氧代‑哌嗪‑4‑基，N‑(N‑甲基‑4‑哌啶基)哌嗪基，N‑(N‑乙基‑4‑哌啶基)哌嗪基，N‑(N‑乙酰基‑4‑哌啶基)哌嗪基；吗啡啉基，3,5‑二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3‑N,N‑二甲基四氢吡咯基，3‑N,N‑二乙基四氢吡咯基；R2选自：1)氢，卤素，硝基，氨基，氰基；2)C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；‑O‑C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C1‑C6含氧烷基；3)甲硫基，乙硫基，异丙硫基，甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，异丙亚磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，异丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，异丙氨基磺酰基，环丙氨基磺酰基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，异丙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，异丁基酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二异丙基次磷酰基；R3选自：氢；C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C3‑C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；或者，R3可以与其所连接的N以及S1环上的C原子连接成为五元环；R4选自：氢；C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C3‑C7环烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；R5选自：1)氢，卤素，硝基，氨基，氰基；2)C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；‑O‑C1‑C6烷基，其任选地被卤素、硝基、氨基、氰基取代；C1‑C6含氧烷基；3)甲硫基，乙硫基，异丙硫基，甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，异丙亚磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，异丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，异丙氨基磺酰基，环丙氨基磺酰基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，异丙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，异丁基酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二异丙基次磷酰基；X＝O,NH或直接的键；Y＝S,C,P,N,OH,NH2或CH2；m＝0,1或2；n＝0,1,2,3或4；为与七元二氮杂环稠合的芳基或杂芳基；为芳基或杂芳基；或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。