[发明专利]色氨酸双加氧酶（IDO1和TDO）抑制剂及其在治疗中的用途

摘要

描述了包含式I 3‑氨基异恶唑并吡啶化合物的药物组合物，所述3‑氨基异恶唑并吡啶化合物具有IDO1和/或TDO抑制活性，其中W为CR1、N或N‑氧化物；X为CR2、N或N‑氧化物；Y为CR3、N或N‑氧化物；Z为CR4、N或N‑氧化物；W、X、Y和Z中的至少一个为N或N‑氧化物；并且R9和R10如本文所定义。还描述了使用这种化合物治疗像癌症这样的各种状况的方法。

主权项

1.一种药物组合物，其包含：式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：W为CR1、N或N‑氧化物；X为CR2、N或N‑氧化物；Y为CR3、N或N‑氧化物；Z为CR4、N或N‑氧化物；并且其中W、X、Y和Z中的至少一个为N或N‑氧化物；R1、R2、R3和R4各自独立地选自以下基团：H、卤素、R、‑OH、‑OR、‑OC(O)H、‑OC(O)R、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR、‑OC(O)NRR、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR、‑NRR、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R、‑NRC(O)R、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NRR、‑NRC(O)NHR、‑SH、‑SR、‑S(O)H、‑S(O)R、‑SO2R、‑SO2NH2、‑SO2NHR、‑SO2NRR、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑C≡CH、‑C≡CR、‑CH＝CHR、‑CH＝CRR、‑CR＝CHR、‑CR＝CRR、‑CO2H、‑CO2R、‑CHO、‑C(O)R、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR、‑C(O)NRR、‑CONHSO2H、‑CONHSO2R、‑CONRSO2R、环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、C1‑C6烷基哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基；或者R1和R2一起、或者R2和R3一起、或者R3和R4一起可形成饱和的或部分饱和的或完全不饱和的5元或6元碳原子环，其任选地包括1到3个选自O、N和S的杂原子，并且所述环任选地独立地被1到4个选自R的取代基取代；每个R独立地选自以下(a)段和(b)段中定义的任一基团：(a)任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基和任选取代的C3‑7环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：卤素、‑OH、‑OR5、‑OC(O)R5、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR5、‑OC(O)NR5R5、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR5)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR5、‑NR5R5、‑N+(O‑)R5R5、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R5、‑NR5C(O)R5、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR5R5、‑NR5C(O)NHR5、‑SH、‑SR5、‑S(O)H、‑S(O)R5、‑SO2R5、‑SO2NH2、‑SO2NHR5、‑SO2NR5R5、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑CN、‑CO2H、‑CO2R5、‑CHO、‑C(O)R5、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR5、‑C(O)NR5R5、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R5、‑C(O)NR5SO2R5、环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；其中所述咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1‑‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、卤素、‑OH、‑OR7、‑OC(O)R7、‑OC(O)NH2‑OC(O)NHR7、‑OC(O)NR7R7、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR7)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR7、‑NR7R7、‑N+(O‑)R7R7、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R7、‑NR7C(O)R7、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR7R7、‑NR7C(O)NHR7、‑SH、‑SR7、‑S(O)H、‑S(O)R7、‑SO2R7、‑SO2NH2、‑SO2NHR7、‑SO2NR7R7、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑SCF3、‑SCF2H、‑CN、‑CO2H、‑CO2R7、‑CHO、‑C(O)R7、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR7、‑C(O)NR7R7、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R7、‑C(O)NR7SO2R7，任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C3‑7环烷基、卤素、‑OH、‑OR8、‑OC(O)R8、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR8、‑OC(O)NR8R8、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR8)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR8、‑NR8R8、‑N+(O)R8R8、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R8、‑NR8C(O)R8、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR8R8、‑NR8C(O)NHR8、‑SH、‑SR8、‑S(O)H、‑S(O)R8、‑SO2R8、‑SO2NH2、‑SO2NHR8、‑SO2NR8R8、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑SCF3、‑SCF2H、‑CN、‑CO2H、‑CO2R8、‑CHO、‑C(O)R8、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR8、‑C(O)NR8R8、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R8以及‑C(O)NR8SO2R8；其中R5、R7和R8各自独立地选自C1‑‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑7环烷基；以及(b)任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R定义的那些相同的任选取代基；R9和R10各自独立地选自以下(a)段到(d)段中定义的任一基团，条件是R9和R10中的至少一个选自以下(c)段和(d)段中定义的任一基团：(a)H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、以及任选取代的C3‑7环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以下基团：卤素、‑OH、‑OR11、‑OC(O)R11、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR11、‑OC(O)NR11R11、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR11)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR11、‑NR11R11、‑N+(O‑)R11R11、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R11、‑NR11C(O)R11、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR11R11、‑NR11C(O)NHR11、‑SH、‑SR11、‑S(O)H、‑S(O)R11、‑SO2R11、‑SO2NH2、‑SO2NHR11、‑SO2NR11R11、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑SCF3、‑SCF2H、‑CN、‑CO2H、‑CO2R11、‑CHO、‑C(O)R11、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR11、‑C(O)NR11R11、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R11、‑C(O)NR11SO2R11、环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中所述环状C3‑C7烷基氨基、咪唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、卤素、‑OH、‑OR13、‑OC(O)R13、‑OC(O)NH2、‑OC(O)NHR13、‑OC(O)NR13R13、‑OP(O)(OH)2、‑OP(O)(OR13)2、‑NO2、‑NH2、‑NHR13、‑NR13R13‑N+(O‑)R13R13、‑NHC(O)H、‑NHC(O)R13、‑NR13C(O)R13、‑NHC(O)NH2、‑NHC(O)NR13R13、‑NR13C(O)NHR13、‑SH、‑SR13、‑S(O)H、‑S(O)R13、‑SO2R13、‑SO2NH2、‑SO2NHR13、‑SO2NR13R13、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OCF3、‑OCHF2、‑SCF3、‑SCF2H、‑CN、‑CO2H、‑CO2R13、‑CHO、‑C(O)R13、‑C(O)NH2、‑C(O)NHR13、‑C(O)NR13R13、‑CONHSO2H、‑C(O)NHSO2R13和‑C(O)NR13SO2R13；其中R11和R13各自独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C3‑7环烷基；(b)任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子；并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；(c)‑C(O)R14、‑C(O)OR14、–C(O)NR15R16、‑C(O)SR14、‑C(S)R14、‑C(S)OR14C(S)NR15R16和‑C(S)SR14，其中R14、R15和R16各自独立地选自选自由以下组成的群组：H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C3‑7环烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中针对R14、R15和R16的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；以及(d)–SO2(CRR)nR17，其中n为0到6的整数，每个R独立地选自以上针对R定义的所述基团，并且R17为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所述杂芳基在其环系统中具有高达12个碳原子并具有一个或多个各自独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基各自的一个或多个任选取代基独立地选自与以上(a)中针对R9和R10定义的那些相同的任选取代基；以及‑SO2R18，其中R18为任选取代的C1‑6烷基或任选取代的C3‑7环烷基，其中所述烷基和环烷基各自的一个或多个任选取代基各自独立地选自以上(a)中针对R9和R10定义的那些；以及药学上可接受的载体。