[发明专利]纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂与抗‑CD123的抗体的抗体药物缀合物(ADC)

摘要

本发明涉及新的抗体药物缀合物(ADC)、所述ADC的活性代谢物、涉及制备所述ADC的方法、涉及所述ADC用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及所述ADC用于产生用于治疗和/或预防疾病(特别是过度增殖性疾病和/或血管生成性疾病，例如癌症疾病)的药剂的用途。所述治疗可作为单一疗法起作用或与其他药物或其他治疗措施结合。

主权项

一种抗体与具有下式的一种或多种药物分子的缀合物，以及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体：其中BINDER表示为抗体7G3或12F1的嵌合或人源化变体的抗‑CD123的抗体或表示其抗原结合片段，L表示接头，n表示1至50的数字，优选1.2至20，特别优选2至8，以及KSP表示具有以下式(I)化合物：式(I)：其中R1表示‑H、–L‑#1、–MOD或‑(CH2)0‑3Z，其中Z表示‑H、‑NHY3、‑OY3、‑SY3、卤素、‑C(＝O)‑NY1Y2或–C(＝O)‑OY3，Y1和Y2彼此独立地表示‑H、‑NH2、‑(CH2CH2O)0‑3‑(CH2)0‑3Z‘(例如‑(CH2)0‑3Z‘)或‑CH(CH2W)Z‘，Y3表示‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，Z‘表示‑H、‑NH2、‑SO3H、‑COOH、‑NH‑C(＝O)‑CH2‑CH2‑CH(NH2)COOH或‑(CO‑NH‑CHY4)1‑3COOH，W表示H或OH，Y4表示任选地被–NH‑C(＝O)‑NH2取代的直链或支链C1‑6烷基，或表示任选地被–NH2取代的芳基或苄基；R2表示‑H、‑MOD、‑C(＝O)‑CHY4‑NHY5或‑(CH2)0‑3Z，其中Z表示‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，Y1和Y2彼此独立地表示‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，Y3表示‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，Z‘表示‑H、‑SO3H、‑NH2或‑COOH；Y4表示任选地被–NH‑C(＝O)‑NH2取代的直链或支链C1‑6‑烷基，或表示任选地被–NH2取代的芳基或苄基，以及Y5表示‑H或–C(＝O)‑CHY6‑NH2，Y6表示直链或支链C1‑6‑烷基；R4表示‑H、–L‑#1、‑SGlys‑(C＝O)0‑1‑R4’、‑C(＝O)‑CHY4‑NHY5或‑(CH2)0‑3Z，其中SGlys表示可被溶酶体酶裂解的基团，特别是由二肽或三肽组成的基团，其中R4’表示可被‑NH2、‑NH‑烷基、‑N(烷基)2、‑NH‑C(＝O)‑烷基、‑N(烷基)‑C(＝O)‑烷基、‑SO3H、‑S(＝O)2‑NH2、‑S(＝O)2‑N(烷基)2、‑COOH、‑C(＝O)‑NH2、‑C(＝O)‑N(烷基)2或–OH、‑H或基团‑Ox‑(CH2CH2O)v‑R4”单取代或多取代的C1‑10‑烷基、C5‑10‑芳基或C6‑10‑芳烷基、C5‑10‑杂烷基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基、C5‑10‑杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C1‑10‑烷氧基、C6‑10‑芳氧基或C6‑10‑芳烷氧基、C5‑10‑杂芳烷氧基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳氧基、C5‑10‑杂环烷氧基基团，其中x表示0或1，其中v表示1至20的数字，其中R4”表示–H、–烷基(优选C1‑12‑烷基)、‑CH2‑COOH、‑CH2‑CH2‑COOH、或‑CH2‑CH2‑NH2；其中Z表示‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，其中Y1和Y2彼此独立地表示‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Y3表示‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，其中Z‘表示‑H、‑SO3H、‑NH2或‑COOH；其中Y4表示任选地被–NH‑C(＝O)‑NH2取代的直链或支链C1‑6‑烷基，或表示任选地被–NH2取代的芳基或苄基，其中Y5表示‑H或–C(＝O)‑CHY6‑NH2，以及其中Y6表示直链或支链C1‑6‑烷基；或R2和R4一起(形成吡咯烷环)表示–CH2‑CHR11‑或‑CHR11‑CH2‑，其中R11表示‑H、‑NH2、‑SO3H、‑COOH、‑SH、卤素(特别是F或Cl)、C1‑4‑烷基、C1‑4‑卤代烷基、C1‑4‑烷氧基、羟基取代的C1‑4‑烷基、C(＝O)‑O‑(C1‑4‑烷基)或‑OH；A表示‑C(＝O)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑S(＝O)2‑NH‑或‑C(＝N‑NH2)‑；R3表示–L‑#1、‑MOD或任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基基团，优选–L‑#1，或在每种情况下可被1‑3个‑OH基团、1‑3个卤素原子、1‑3个卤素取代的烷基基团(每种均具有1‑3个卤素原子)、1‑3个‑O‑烷基基团、1‑3个–SH基团、1‑3个‑S‑烷基基团、1‑3个‑O‑C(＝O)‑烷基基团、1‑3个‑O‑C(＝O)‑NH‑烷基基团、1‑3个‑NH‑C(＝O)‑烷基基团、1‑3个‑NH‑C(＝O)‑NH‑烷基基团、1‑3个‑S(＝O)n‑烷基基团、1‑3个–S(＝O)2‑NH‑烷基基团、1‑3个‑NH‑烷基基团、1‑3个‑N(烷基)2基团、1‑3个‑NH2基团或1‑3个‑(CH2)0‑3Z基团取代的C1‑10‑烷基、C6‑10‑芳基或C6‑10‑芳烷基、C5‑10‑杂烷基、C1‑10‑烷基‑O‑C6‑10‑芳基或C5‑10‑杂环烷基基团，其中n表示0、1或2，Z表示‑H、卤素、‑OY3、‑SY3、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，Y1和Y2彼此独立地表示‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，Y3表示‑H、‑(CH2)0‑3‑CH(NH‑C(＝O)‑CH3)Z‘、‑(CH2)0‑3‑CH(NH2)Z‘或‑(CH2)0‑3Z‘，Z‘表示‑H、‑SO3H、‑NH2或–COOH，R5表示‑H、‑NH2、‑NO2、卤素(特别是F、Cl、Br)、‑CN、CF3、‑OCF3、‑CH2F、‑CH2F、SH或‑(CH2)0‑3Z，其中Z表示‑H、‑OY3、‑SY3、卤素、‑NHY3、‑C(＝O)‑NY1Y2或‑C(＝O)‑OY3，Y1和Y2彼此独立地表示‑H、‑NH2或‑(CH2)0‑3Z‘，Y3表示‑H或‑(CH2)0‑3Z‘，Z‘表示‑H、‑SO3H、‑NH2或‑COOH；R6和R7彼此独立地表示‑H、氰基、C1‑10‑烷基、氟‑C1‑10‑烷基、C2‑10‑烯基、氟‑C2‑10‑烯基、C2‑10‑炔基、氟‑C2‑10‑炔基、羟基、‑NO2、‑NH2、‑COOH或卤素，R8表示可相同或不同地被‑OH、‑COOH或‑NH2单取代或二取代的C1‑10‑烷基、氟‑C1‑10‑烷基、C2‑10‑烯基、氟‑C2‑10‑烷基、C2‑10‑炔基、氟‑C2‑10‑炔基、C4‑10‑环烷基、氟‑C4‑10‑环烷基或‑(CH2)0‑2‑(HZ2)，以及其中HZ2表示具有最多达2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环，R9表示‑H、‑F、‑CH3、‑CF3、‑CH2F或‑CHF2；其中取代基R1、R3和R4中的1个表示–L‑#1，L表示接头以及#1表示与抗体的键，–MOD表示–(NR10)n‑(G1)o‑G2‑G3，其中R10表示‑H或C1‑C3‑烷基；G1表示–NH‑C(＝O)‑或‑C(＝O)‑NH‑(其中，如果G1表示–NH‑C(＝O)‑，则R10不表示‑NH2)；n表示0或1；o表示0或1；以及G2表示具有1至10个碳原子的直链或支链烃链且其可被一个或多个以下基团间断一次或多于一次：‑O‑,‑S‑,‑S(＝O)‑,S(＝O)2,‑NRy‑,‑NRyC(＝O)‑,C(＝O)‑NRy‑,‑NRyNRy‑,‑S(＝O)2‑NRyNRy‑,‑C(＝O)‑NRyNRy‑，其中Ry表示‑H、苯基、C1‑C10‑烷基、C2‑C10‑烯基或C2‑C10‑炔基，其中每一个均可相同或不同地被‑NH‑C(＝O)‑NH2、‑COOH、‑OH、‑NH2、‑NH‑CNNH2、磺胺、砜、亚砜或磺酸单取代或二取代，和/或其可相同或不同地被‑C(＝O)‑、‑CRx＝N‑O‑间断一次或多于一次，其中Rx表示‑H、C1‑C3‑烷基或苯基，以及其中在烃基团上包含被任选取代的C1‑C10‑烷基基团作为侧链的烃链可被–NH‑C(＝O)NH2、‑COOH、‑OH、‑NH2、‑NH‑CN‑NH2、磺胺、砜、亚砜或磺酸取代，G3表示‑H或‑COOH，以及其中基团–MOD优选地具有至少1个基团‑COOH。