[发明专利]纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂与抗‑CD123的抗体的抗体药物缀合物(ADC)

权利要求书

1.一种抗体与具有下式的一种或多种药物分子的缀合物，以及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体：

其中

BINDER表示为抗体7G3或12F1的嵌合或人源化变体的抗-CD123的抗体或表示其抗原结合片段，

L表示接头，

n表示1至50的数字，优选1.2至20，特别优选2至8，以及

KSP表示具有以下式(I)化合物：

式(I)：

其中

R¹表示-H、–L-#1、–MOD或-(CH₂)_0-3Z，

其中

Z表示-H、-NHY³、-OY³、-SY³、卤素、-C(＝O)-NY¹Y²或–C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此独立地表示-H、-NH₂、-(CH₂CH₂O)_0-3-(CH₂)_0-3Z‘(例如-(CH₂)_0-3Z‘)或-CH(CH₂W)Z‘，

Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-NH₂、-SO₃H、-COOH、

-NH-C(＝O)-CH₂-CH₂-CH(NH₂)COOH或

-(CO-NH-CHY⁴)_1-3COOH，

W表示H或OH，

Y⁴表示任选地被–NH-C(＝O)-NH₂取代的直链或支链C_1-6烷基，或表示任选地被–NH₂取代的芳基或苄基；

R²表示-H、-MOD、-C(＝O)-CHY⁴-NHY⁵或-(CH₂)_0-3Z，

其中

Z表示-H、卤素、-OY³、-SY³、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²

或-C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此独立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或-COOH；

Y⁴表示任选地被–NH-C(＝O)-NH₂取代的直链或支链C_1-6-烷基，

或表示任选地被–NH₂取代的芳基或苄基，以及

Y⁵表示-H或–C(＝O)-CHY⁶-NH₂，

Y⁶表示直链或支链C_1-6-烷基；

R⁴表示-H、–L-#1、-SG_lys-(C＝O)_0-1-R^4’、-C(＝O)-CHY⁴-NHY⁵或-(CH₂)_0-3Z，

其中

SGl_ys表示可被溶酶体酶裂解的基团，特别是由二肽或三肽组成的基团，

其中R^4’表示可被-NH₂、-NH-烷基、-N(烷基)₂、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO₃H、-S(＝O)₂-NH₂、-S(＝O)₂-N(烷基)₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(烷基)₂或–OH、-H或基团-O_x-(CH₂CH₂O)_v-R4”单取代或多取代的C_1-10-烷基、C_5-10-芳基或C_6-10-芳烷基、C_5-10-杂烷基、C_1-10-烷基-O-C_6-10-芳基、C_5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、C_1-10-烷氧基、C_6-10-芳氧基或C_6-10-芳烷氧基、C_5-10-杂芳烷氧基、C_1-10-烷基-O-C_6-10-芳氧基、C_5-10-杂环烷氧基基团，

其中x表示0或1，

其中v表示1至20的数字，

其中R4”表示–H、–烷基(优选C_1-12-烷基)、-CH₂-COOH、

-CH₂-CH₂-COOH、或-CH2-CH₂-NH₂；

其中Z表示-H、卤素、-OY³、-SY³、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²或-C(＝O)-OY³，

其中Y¹和Y²彼此独立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

其中Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

其中Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或-COOH；

其中Y⁴表示任选地被–NH-C(＝O)-NH₂取代的直链或支链C_1-6-烷基，或表示任选地被–NH₂取代的芳基或苄基，

其中Y⁵表示-H或–C(＝O)-CHY⁶-NH₂，以及

其中Y⁶表示直链或支链C_1-6-烷基；

或

R²和R⁴一起(形成吡咯烷环)表示–CH₂-CHR¹¹-或-CHR¹¹-CH₂-，

其中

R¹¹表示-H、-NH₂、-SO₃H、-COOH、-SH、卤素(特别是F或Cl)、C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4-烷氧基、羟基取代的C_1-4-烷基、C(＝O)-O-(C_1-4-烷基)或-OH；

A表示-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂-NH-或-C(＝N-NH₂)-；

R³表示–L-#1、-MOD或任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基基团，优选–L-#1，或在每种情况下可被1-3个-OH基团、1-3个卤素原子、1-3个卤素取代的烷基基团(每种均具有1-3个卤素原子)、1-3个-O-烷基基团、1-3个–SH基团、1-3个-S-烷基基团、1-3个-O-C(＝O)-烷基基团、1-3个-O-C(＝O)-NH-烷基基团、1-3个-NH-C(＝O)-烷基基团、1-3个-NH-C(＝O)-NH-烷基基团、1-3个-S(＝O)_n-烷基基团、1-3个–S(＝O)₂-NH-烷基基团、1-3个-NH-烷基基团、1-3个-N(烷基)₂基团、1-3个-NH₂基团或1-3个-(CH₂)_0-3Z基团取代的C_1-10-烷基、C_6-10-芳基或C_6-10-芳烷基、C_5-10-杂烷基、C_1-10-烷基-O-C_6-10-芳基或C_5-10-杂环烷基基团，

其中

n表示0、1或2，

Z表示-H、卤素、-OY³、-SY³、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²或-C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此独立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

Y³表示-H、-(CH₂)_0-3-CH(NH-C(＝O)-CH₃)Z‘、

-(CH₂)_0-3-CH(NH₂)Z‘或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或–COOH，

R⁵表示-H、-NH₂、-NO₂、卤素(特别是F、Cl、Br)、-CN、CF₃、-OCF₃、-CH₂F、-CH₂F、SH或-(CH₂)_0-3Z，

其中

Z表示-H、-OY³、-SY³、卤素、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²

或-C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此独立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或-COOH；

R⁶和R⁷彼此独立地表示-H、氰基、C_1-10-烷基、氟-C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、氟-C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、氟-C_2-10-炔基、羟基、-NO₂、-NH₂、-COOH或卤素，

R⁸表示可相同或不同地被-OH、-COOH或-NH₂单取代或二取代的C_1-10-烷基、氟-C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、氟-C_2-10-烷基、C_2-10-炔基、氟-C_2-10-炔基、C_4-10-环烷基、氟-C_4-10-环烷基或-(CH₂)_0-2-(HZ²)，以及

其中

HZ²表示具有最多达2个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环，

R⁹表示-H、-F、-CH₃、-CF₃、-CH₂F或-CHF₂；

其中

取代基R¹、R³和R⁴中的1个表示–L-#1，

L表示接头以及#1表示与抗体的键，

–MOD表示–(NR¹⁰)_n-(G1)_o-G2-G3，

其中

R¹⁰表示-H或C₁-C₃-烷基；

G1表示–NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-(其中，如果G1表示–NH-C(＝O)-，则R¹⁰不表示-NH₂)；

n表示0或1；

o表示0或1；以及

G2表示具有1至10个碳原子的直链或支链烃链且其可被一个或多个以下基团间断一次或多于一次：-O-,-S-,-S(＝O)-,S(＝O)₂,-NR^y-,-NR^yC(＝O)-,C(＝O)-NR^y-,-NR^yNR^y-,-S(＝O)₂-NR^yNR^y-,-C(＝O)-NR^yNR^y-，

其中

R^y表示-H、苯基、C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基或C₂-C₁₀-炔基，其中每一个均可相同或不同地被-NH-C(＝O)-NH₂、-COOH、-OH、-NH₂、-NH-CNNH₂、磺胺、砜、亚砜或磺酸单取代或二取代，

和/或其可相同或不同地被-C(＝O)-、-CR^x＝N-O-间断一次或多于一次，

其中

R^x表示-H、C₁-C₃-烷基或苯基，以及

其中

在烃基团上包含被任选取代的C₁-C₁₀-烷基基团作为侧链的烃链可被–NH-C(＝O)NH₂、-COOH、-OH、-NH₂、-NH-CN-NH₂、磺胺、砜、亚砜或磺酸取代，

G3表示-H或-COOH，以及

其中基团–MOD优选地具有至少1个基团-COOH。