[发明专利]TGF-β抑制剂

摘要

本申请公开了咪唑和噻唑化合物及其药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有以下结构的化合物和其药用盐、前药和N‑氧化物(及其溶剂化物和水合物)，其中X、A、Z、R1和R’如本申请所述。在某些实施方案中，本申请公开的化合物抑制TGF‑β且可用于通过阻断TGF‑β信号传导来治疗疾病。

主权项

具有式(I°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N‑氧化物或其溶剂化物或水合物：其中X为‑S‑或‑N(R’)‑；R’为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷基氧基、‑(C0‑C12烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其各自任选取代有1‑3个部分，所述部分各自独立为C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑ORS0、C1‑C6烷基‑ORS0’、‑C(O)ORS0、‑C(O)RS0、‑C(O)NRS02、‑RS0或氰基；其中每个RS0独立为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基或氰基；R1为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷基氧基、‑ORS1、‑NRS12、‑SRS1或‑N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1‑3个部分，所述部分各自独立为C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基或氰基；其中每个RS1独立为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基或氰基；或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5‑8元环；A为苯基，其任选取代有1‑5个R2基团，其中每个R2独立为卤素、‑C1‑C6烷基、‑C1‑C6卤代烷基、‑C1‑C6烷氧基、‑C1‑C6卤代烷氧基、‑NO2、‑N(RS2)C(O)RS2、‑ORS2、‑C(O)NRS22、‑N(RS2)S(O)2RS2、‑S(O)2RS2、‑(C0‑C6烷基)‑Ar或‑CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、‑ORS2、‑SRS2、‑NRS22、‑C(O)ORS2、‑C(O)NRS22、‑C(O)RS2、‑S(O)RS2、‑S(O)2RS2、‑S(O)ORS2、‑S(O)2ORS2、‑S(O)NRS22、‑S(O)2NRS22、‑OC(O)RS2、‑OC(O)ORS2、‑OC(O)NRS22、‑N(RS2)C(O)RS2、‑N(RS2)C(O)ORS2、‑N(RS2)C(O)NRS22、‑N(RS2)S(O)RS2、‑N(RS2)S(O)2RS2、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；其中每个RS2独立为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基或氰基；Z为式的稠合二环，其中环A为Ar或5或6元Het，环B为5或6元Het，其中Z任选被一个或两个‑RZ基团取代，所述‑RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烯基、C1‑6卤代烷基、‑C1‑C6烷氧基、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Hca、‑ORS3、‑SRS3、‑NRS32、‑C(O)RS3、‑C(O)ORS3、‑C(O)NRS32、‑C(NRS3)NRS3ORS3、‑S(O)2NRS32、‑S(O)2RS3、‑OC(O)RS3、‑N(RS3)C(O)RS3、‑OC(O)ORS3、‑OC(O)NRS32、‑N(RS3)C(O)ORS3、‑N(RS3)C(O)NRS32、‑N(RS3f)S(O)2RS3、‑OP(O)(ORS3)2或‑CH2‑OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个‑RZ2基团取代；其中每个RS3独立为氢、‑NRS32、‑ORS3、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑C(O)NRS42或氰基；且每个‑RZ2独立为卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、‑C1‑C6烷氧基、‑ORS4、‑SRS4、‑NRS42、‑C(O)RS4、‑C(O)ORS4、‑C(O)NRS42、‑S(O)2NRS42、‑S(O)2RS4、‑OC(O)RS4、‑N(RS4)C(O)RS4、‑OC(O)ORS4、‑OC(O)NRS42、‑N(RS4)C(O)ORS4、‑N(RS4)C(O)NRS42、‑N(RS4)S(O)2RS4、‑OP(O)(ORS4)2或‑CH2‑OP(O)(ORS4)；且其中每个RS4独立为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑(C0‑C6烷基)‑Ar、‑(C0‑C6烷基)‑Het、‑(C0‑C6烷基)‑Cak或‑(C0‑C6烷基)‑Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基或氰基；条件是(a)当环A为Ar时，环B不为三唑基或咪唑烷‑2‑酮基；且(b)Z不为