[发明专利]一种左乙拉西坦的制备方法

摘要

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：在惰性溶剂中，在强碱和催化剂的存在下使(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐和4‑氯丁酰氯进行反应，反应温度保持在‑15℃～15℃之间，反应时间在5～8小时，制得左乙拉西坦粗品；将左乙拉西坦粗品通过从有机溶剂或有机溶剂混合物中结晶或重结晶进行纯化，即得目标产物；其中，催化剂选自聚乙二醇、十二烷基苯磺酸钠、甜菜碱、十二烷基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、十八烷基甜菜碱中的一种或多种。本发明制备方法避免使用有基因毒性的季铵盐类催化剂作为催化剂，用该方法生产的左乙拉西坦更加安全，可靠。

主权项

1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1）：在乙腈中由(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，氮气保护，室温下将(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐70 g加入到600 ml乙腈中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾115 g，接着再加入10.5 g聚乙二醇400溶于100 ml乙腈所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4‑氯丁酰氯78 g溶于100 ml乙腈所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾30 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物95 g溶于130 ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品78 g，收率92%；或在乙腈中由(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，氮气保护，室温下将(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐150 g加入到1300 ml乙腈中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾246 g，接着再加入30 g聚乙二醇400溶于220 ml乙腈所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4‑氯丁酰氯167 g溶于220 ml乙腈所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾64.2 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物205 g溶于280 ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品169 g，收率93%；或在二氯甲烷中由(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，氮气保护，室温下将(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐100 g加入到860 ml二氯甲烷中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾162.3 g，接着再加入10 g聚乙二醇400溶于145 ml二氯甲烷所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4‑氯丁酰氯111.4 g溶于145 ml二氯甲烷所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾42.8 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物135.7 g溶于185 ml甲苯中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品115.3 g，收率94%；或在二氯甲烷中由(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐制备左乙拉西坦粗品，氮气保护，室温下将(S)‑2‑氨基‑丁酰胺盐酸盐200 g加入到1720 ml二氯甲烷中，搅拌冷却至0℃，加入粉末氢氧化钾324.6 g，接着再加入30 g聚乙二醇400溶于290 ml二氯甲烷所得的溶液，在剧烈搅拌下，0℃滴加4‑氯丁酰氯222.8 g溶于290 ml二氯甲烷所得的溶液，反应5小时后，再加入粉末氢氧化钾85.6 g，两小时后过滤，减压蒸发滤液，将剩余物271.4 g溶于甲苯370 ml中，并保持45分钟，过滤所生成的混合物，减压蒸发滤液，得到左乙拉西坦粗品225.6 g，收率92%；步骤2）：左乙拉西坦的精制，在反应瓶中加入丙酮150 g，乙酸乙酯150 g，左乙拉西坦粗品40 g，加热至回流，搅拌30 分钟，降温至‑20℃析晶8小时，抽滤，滤饼丙酮浸洗，湿品40℃真空干燥，得到左乙拉西坦32 g，精制收率：80%，纯度99.99%，手性 99.99%。