[发明专利]NO供体型二氧化钛衍生物的药物组合物的制备及应用

摘要

本发明涉及NO供体型二氧化钛衍生物的药物组合物的制备及应用，可有效解决针对肿瘤的治疗用药问题，实现癌症诊疗一体化，技术方案是，由中空介孔二氧化钛纳米粒子与巯丙基三乙氧基硅烷反应得到巯基化的中空介孔二氧化钛复合物，然后再与亚硝酸特丁酯反应得到NO供体型二氧化钛衍生物，最后负载上生物还原剂类的抗肿瘤药物构成；本发明操作方便，方法稳定可靠，所制得的NO供体型二氧化钛及其药物组合物具有生物相容性好、靶向性强、毒副作用小等优点，在肿瘤治疗方面可发挥TiO₂的声疗、NO的抗肿瘤治疗作用及生物还原剂的杀伤作用，并能够利用产生的NO气体的超声成像特性将前期诊断和后期治疗整合起来，是肿瘤治疗药物上的创新。

主权项

1.NO供体型二氧化钛衍生物的药物组合物的制备方法，其特征在于，由中空介孔二氧化钛纳米粒子与巯丙基三乙氧基硅烷反应得到巯基化的中空介孔二氧化钛复合物，然后再与亚硝酸特丁酯反应得到NO供体型二氧化钛衍生物，最后负载上生物还原剂类的抗肿瘤药物构成；所述的生物还原剂类的抗肿瘤药物为抗肿瘤丝裂霉素C、甲基丝裂霉素、替扎拉明及过渡金属络合物中的一种；具体包括以下步骤：（1）将0.7‑0.9ml的正硅酸四乙酯与0.3‑0.6ml水、19‑21ml无水乙醇及0.7‑0.9ml氨水混合，搅拌10‑14h，12000‑15000rpm离心10‑20min得沉淀，沉淀加无水乙醇复溶，再离心再复溶，如此重复2‑3次，得中空介孔二氧化硅纳米粒；（2）将步骤（1）制得的中空介孔二氧化硅纳米粒分散在5‑15ml无水乙醇和0.1‑0.3ml水混合的混合液中，然后加入0.1‑0.5g羟丙基纤维素搅拌30min得溶液，将1‑3ml叔丁醇钛溶于3‑7ml乙醇后，用注射器缓慢滴加到上述的溶液中，80‑90℃回流90‑110min，12000‑15000rpm离心5‑10min得沉淀，沉淀加无水乙醇复溶，再离心再复溶，如此重复2‑3次，得沉淀物中空介孔二氧化硅@二氧化钛复合物；（3）将步骤（2）制得的中空介孔二氧化硅@二氧化钛复合物烘干，将烘干物在空气中以400℃煅烧4h，将煅烧后产物分散于10‑40ml水中，加浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液1‑3ml，75‑85℃加热搅拌10‑14h，12000‑15000rpm离心5‑10min得沉淀，沉淀加超纯水复溶，再离心再复溶，如此重复2‑3次，得中空介孔二氧化钛；（4）将10‑20mg中空介孔二氧化钛分散于3‑15ml无水乙醇中，加入80‑260μl巯丙基三乙氧基硅烷和80‑260μl氨水，氮气保护下搅拌10‑14h，12000‑15000rpm离心5‑10min得沉淀，沉淀加无水乙醇复溶，再离心再复溶，如此重复2‑3次，得巯基化的中空介孔二氧化钛复合物；（5）将巯基化的中空介孔二氧化钛复合物探超分散于3‑15ml甲醇和甲苯按照体积比3：1混合的混合液里，然后加100‑600μl的亚硝酸特丁酯，避光搅拌10‑14h，12000‑15000rpm离心5‑10min得沉淀，沉淀加无水乙醇复溶，再离心再复溶，如此重复2‑3次，即得NO供体型二氧化钛衍生物；（6）取步骤（5）得到的NO供体型二氧化钛衍生物3‑9mg探超分散于3‑9ml甲醇中，加入3‑9ml质量浓度为2mg/ml的抗肿瘤药物的甲醇溶液，室温搅拌24h，12000‑15000rpm离心5‑10min，即得NO供体型二氧化钛衍生物的药物组合物；所述的抗肿瘤药物为抗肿瘤丝裂霉素C、甲基丝裂霉素、替扎拉明及过渡金属络合物中的一种。