[发明专利]取代的呋喃异喹啉酮类衍生物及其制备方法

摘要

本发明涉及医药化学领域，旨在提供一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物及其制备方法。该取代的呋喃异喹啉酮类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、羟基、甲氧基、二甲胺基、硝基或氰基。该产品是一类具有新骨架的天然呋喃异喹啉酮类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃异喹啉酮类的药物活性研究提供支撑。其制备方法步骤简单、易得，对于工业化生产有重要意义。

主权项

1.一种取代的呋喃异喹啉酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,3‑环己二酮和氢氧化钾均匀的分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；然后将体系在室温下搅拌5天，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到的固体产物：3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯；所述1,3‑环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3‑环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解，溶解后将体系在室温下搅拌反应5h；将反应液用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得固体产物：3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯的投料量为0.2g；所述3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4‑(5H)‑酮；所述3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸的投料量为0.1g；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中，将体系冷却到0℃；然后向体系中加入3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入碳酸二甲酯的乙二醇二甲醚溶液，将体系加热到90℃；保持3h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到产品：3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑5‑甲酸甲酯；所述3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮与氢化钠、碳酸二甲酯的摩尔比为1:5:3，每毫升乙二醇二甲醚对应的3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮投料量为0.04g；(5)将3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑5‑甲酸甲酯均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤，浓缩滤液，将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到纯净产物：4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲酸甲酯；所述3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑5‑甲酸甲酯与2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2，每毫升甲苯对应的3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑5‑甲酸甲酯的投料量为0.1g；(6)将4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲酸甲酯加入饱和的氨的甲醇溶液，每毫升饱和的氨的甲醇溶液对应4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲酸甲酯的投料量为0.06g；封口后加热到65℃，保持24h；蒸除反应液，得到纯净的4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲酰胺；(7)将4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲酰胺、醛和弱碱均匀分散于反应溶剂a中，使得4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲酰胺、醛和弱碱的摩尔比在1:1～3:0.1～1之间，每毫升溶剂a对应的4‑羟基‑3‑甲基苯并呋喃‑5‑甲酰胺的投料量为0.02至0.06g，获得原料混合物；其中，醛选自4‑甲氧基苯甲醛、2‑甲氧基苯甲醛、3，4，5‑三甲氧基苯甲醛、4‑二甲胺基苯甲醛、4‑羟基苯甲醛、4‑羟基‑2‑甲氧基苯甲醛、4‑硝基苯甲醛、4‑氰基苯甲醛或2‑呋喃甲醛中的任意一种；所述反应溶剂a为甲苯或苯；(8)将原料混合物在110℃～130℃下反应1小时～24小时，蒸除反应溶剂，得粗产品，将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到取代的呋喃异喹啉酮类衍生物的纯净产物；步骤(8)中所述的取代的呋喃异喹啉酮类衍生物具有下述任意一种结构：