[发明专利]琥珀酸曲格列汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，该方法使用毒性低，污染小的原料，采用如下合成路线：制备了收率、纯度较高的琥珀酸曲格列汀；本发明所述的制备方法安全性高，反应条件温和，收率高、纯度高，明显降低了目标产物中的杂质，降低了生产成本，有利于工业化生产。

主权项

1.琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中依次加入N‑甲基吡咯烷酮、3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶、N,N‑二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，将2‑氰基‑5‑氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55～75℃，反应3～5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，‑15℃～35℃条件下搅拌0.8～1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈；该步骤所述3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑氰基‑5‑氟苄溴的用量比为(0.8～2.2)g：(1.0～2.5)g；所述3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与N‑甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(2～8)ml；所述N,N‑二异丙基乙胺与N‑甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5～7.5)g：(12～35)ml；所述N‑甲基吡咯烷酮与纯净水的用量比为1ml：(0.8～3.5)ml；(2)另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈、碳酸钠、(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净水混合均匀，加热至55～75℃反应16～22h，停止反应；在50～70℃条件下热过滤得到滤饼，然后使用热溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30‑55℃条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次重结晶，冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至恒重，得到2‑[(6‑((3R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1‑(2H)‑基)甲基]‑4‑氟苄腈；该步骤中，所述步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈与(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的用量比为(1.2～3)g：1g；所述异丙醇与步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈的用量比为(10.5～14.1)ml：(1.0～4.0)g；所述异丙醇与碳酸钠、碘化钾和纯净水的用量比为(150～185)ml：(15.0～45.0)g：1g：(0.8～2.0)ml；该步骤中，所述洗涤滤饼的热溶剂为异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的任一种或任几种；(3)再取反应瓶，加入四氢呋喃和步骤(2)制备的2‑[(6‑((3R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1‑(2H)‑基)甲基]‑4‑氟苄腈加入反应瓶中，加热至45～65℃至加入的反应物完全溶解，加入丁二酸反应0.3～1h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应9～13h，抽滤，打浆，抽滤，洗涤，干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀；该步骤中所述的四氢呋喃与步骤(2)制备的2‑[(6‑((3R)‑3‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1‑(2H)‑基)甲基]‑4‑氟苄腈的用量比为(45～60)ml：(4.5～10.0)g；所述四氢呋喃与丁二酸的用量比为(45～60)ml：(1.5～3.5)g；该步骤中，所述的打浆为采用质量浓度为85％～100％的乙醇水溶液在45～78℃条件下打浆0.4～0.9h，打浆过程中所用乙醇水溶液与该步骤加入的原料四氢呋喃的体积比为1：0.8～2.2；所述洗涤采用的洗涤液为质量分数为85％～100％的乙醇水溶液。