[发明专利]一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用

摘要

本发明涉及一种具有FGFR抑制活性的新型化合物及其制备和应用。具体地，本发明所述化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基如说明书中所定义。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在制备治疗和/或预防肿瘤相关疾病和/或FGFR相关疾病的药物中的用途。

主权项

一种式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，式中，R1选自下组：取代或未取代的含有1‑3个选自S、O、N和Se杂原子的5‑14元杂芳基和取代或未取代的6‑14元芳基，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团取代：C1‑C6烷基、卤代的C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、卤代的C3‑C8环烷基、羟基、C1‑C6烷氧基、卤代的C1‑C6烷氧基、‑O‑(C3‑C8环烷基)、‑O‑(C3‑C8的卤代环烷基)、‑NR6R7、卤素、‑(C1‑C6亚烷基)‑L1、C(＝O)R8；并且当R1为含N的5‑14元杂芳基时，R1不是选自下组的基团：未取代的喹啉基、未取代的异喹啉基；R2和R3可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、C(＝O)R8和S(＝O)2R9；R4选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、NR6R7、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1‑C6烷氧基和取代或未取代的C1‑C6烷硫基；X1和X2可相同或不同，分别独立地选自N和CR10；R10选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的C1‑C6烷氧基和取代或未取代的C1‑C6烷硫基；n为0、1、2、3、4或5；Y选自取代或未取代的含有1‑3个选自N、O和S杂原子的3‑10元杂环基、‑NR6R7、取代或未取代的C3‑C8环烷基和‑L2‑(取代或未取代的C6‑C10芳基)‑，并且所述取代指被选自下组的1个或多个基团独立地取代：C1‑C6烷基、卤代的C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、卤代的C3‑C8环烷基、羟基、C1‑C6烷氧基、卤代的C1‑C6烷氧基、‑O‑(C3‑C8环烷基)、‑O‑(C3‑C8的卤代环烷基)、NR11R12、卤素、含有1‑3个选自N、O和S杂原子的4‑10元杂环基、‑(C1‑C6亚烷基)‑L1、C(＝O)R8和‑Boc,E选自下组：无、C(＝O)、S(＝O)2、C(＝S)和S(＝O)；Z选自下组：无、取代或未取代的C2‑C6烯基、取代或未取代的C2‑C6炔基、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、‑(R13)‑N(R11)‑(R14)‑(取代或未取代的C1‑C6烷氧基)；R6和R7可相同或不同，分别独立地选自：H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、C(＝O)R8、‑(C1‑C6亚烷基)‑L1、‑(C1‑C6亚烷基)‑(取代或未取代的含1‑3个选自N、O和S杂原子的4‑8元杂环基)、‑CN、卤素、‑OH、‑(C1‑C6亚烷基)‑(取代或未取代的C4‑C8环烷基)、或‑(C1‑C6亚烷基)‑L2‑(C1‑C6亚烷基)‑(取代或未取代的C1‑C6烷氧基)；R8和R9可相同或不同，分别独立地选自：H、羟基、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C3‑C8环烷基、取代或未取代的C1‑C6烷氧基、取代或未取代的C2‑C4烯基、取代或未取代的C2‑C4炔基、‑L2‑(C1‑C6亚烷基)‑L1和‑NR11R12；L1选自‑OH、C1‑C4烷氧基、‑NR11R12、或含1或2个N原子的4‑7元杂环；和L2选自下组：‑NR11‑、或‑N(取代或未取代的C3‑C6环烷基)；对于R2至R10、X1、X2、E、Z和L2，所述取代指被选自下组的1个或多个基团独立地取代：C1‑C6烷基、卤代的C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、卤代的C3‑C8环烷基、羟基、C1‑C6烷氧基、卤代的C1‑C6烷氧基、‑O‑(C3‑C8环烷基)、‑O‑(C3‑C8的卤代环烷基)、NR11R12、卤素、‑CN、含有1‑3个选自N、O和S杂原子的4‑10元杂环基、‑(C1‑C6亚烷基)‑L1和C(＝O)R8；其中，所述的4‑10元杂环基可任选地具有1‑3个选自下组的取代基：C1‑C3烷基、卤素、‑OH、C1‑C3卤代烷基、C3‑C4环烷基；R11和R12独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C3‑C6环烷基、C3‑C6卤代环烷基、‑CO(C2‑C4烯基)、或‑CO(C2‑C4炔基)；或R11和R12与相邻的N构成含1‑2个N原子和0‑2个O或S原子的4‑7元杂环；R13和R14独立地选自取代或未取代的C1‑C6亚烷基、或取代或未取代的C2‑C6亚烯基。