[发明专利]反吲哚啉环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

摘要

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式I的化合物，其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐及它们的混合物，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)抑制剂的用途。本发明所涉及的环丙胺类化合物在治疗癌症中的用途。

主权项

一种具有如下通式I所示结构的氟取代的环丙胺类化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、其药学上可接受的盐或它们混合物：其中：n＝1，2；X为无或‑(CH2)1‑4、‑CH(Ra)(CH2)0‑3、‑C(Ra)2(CH2)0‑3、C3‑C6的环烷烃、羰基，或羰基‑氧基，其中各个Ra各自独立地为C1‑C4烷基；Y为磺酰基、羰基或羰基‑氧基；R1选自‑H、取代或未取代的C1‑C12烷基、取代或未取代的C3‑C12环烷基、取代或未取代的3‑12元杂环基(所述的杂环基包括单环、并环、螺环或桥环)、取代或未取代的C6‑C10芳基、取代或未取代的5‑12元芳杂环基，其中R1具有0、1、2、或3个取代基，所述取代基选自卤素、芳基、杂芳基、C1‑C6烷基、‑SO2Ra、‑NC(O)Ra、‑CH2C(O)ORa、‑C(O)ORa、‑C(O)Ra、‑C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基；其中，所述的杂环基含有选自下组的1‑3个杂原子：N、O或S；各Ra独立地为氢、苯基、苯基甲基、3,5‑二甲基异噁唑‑4‑基、1,2‑二甲基‑1H‑咪唑‑4‑基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷基、C1‑C4烷氧基、C1‑C3烷基氨基或‑NHPh；Rb为氢或C1‑C3烷基，或当Ra和Rb连接至相同原子时，Ra和Rb一起形成5‑或6‑元杂环烷基环；R2选自取代或未取代的C1‑C8烷基、取代或未取代的C3‑C12环烷基、取代或未取代的C6‑C10芳环或者取代或未取代的含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的3‑12元的芳香杂环；其中，所述的取代基选自下组：氘、氚、卤素、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C12烷基、未取代或由1‑3个卤素或苯基取代的C1‑C12烷氧基、未取代或由1‑3个卤素取代的C2‑C12烯基、未取代或由1‑3个卤素取代的C3‑C6环烷基、由C1‑C6烷氧基取代的C1‑C6烷基、由C3‑C6环烷基取代的C1‑C6烷基、羟基、氰基、硝基、C1‑C6直链或支链的羟烷基、未取代或由1‑2个C1‑C6烷基取代的胺基、羧基、巯基，或未取代或被选自下组的一个或多个取代基取代的苄基：羧基、C2‑C6的酯基；或者，取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、所述取代的苯环或取代的芳香杂环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的5‑7元杂环，所述5‑7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、三氟甲基、甲氧基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷基、未取代或由1‑3个卤素取代的C1‑C6直链或支链的烷氧基、或羟基；在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。