[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，以对硝基苯胺为原料，与δ‑戊内酯在AlMe3作用下进行酰胺化开环、取代、关环反应得到化合物8；化合物8经α位二氯取代、缩合‑消除反应得到化合物7；化合物7与化合物6经[3+2]环合‑消除、硝基还原得到化合物4；化合物4在AlMe3作用下，依次与δ‑戊内酯和氯化铵反应得到化合物3；化合物3经取代、关环得到阿哌沙班。本发明采用价格低廉的对硝基苯胺和δ‑戊内酯为原料，整个路线操作简单，其各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。

主权项

一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1）以对硝基苯胺（化合物11）为原料，与δ‑戊内酯（化合物12）在AlMe3作用下进行酰胺化开环反应得到化合物10；步骤1）中，反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷；δ‑戊内酯（化合物12）、对硝基苯胺（化合物11）和AlMe3的摩尔比为1:1～2:1～3；反应温度10℃～60℃，反应时间10～20h；2）化合物10与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下得到中间体9；中间体9不经分离在乙醇钠的作用下经关环得到1‑(4‑硝基苯基)哌啶酮（化合物8）；3）1‑(4‑硝基苯基)哌啶酮（化合物8）在五氯化磷作用下经α位二氯取代，再与吗啉进行缩合‑消除反应，得到化合物7；4）化合物7与化合物6在缚酸剂和相转移催化剂存在下发生1,3‑偶极环加成环合反应，再经盐酸脱除吗啉环得到化合物5；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；5）化合物5经硝基还原反应得到化合物4；6）化合物4在AlMe3作用下，依次与δ‑戊内酯（化合物12）和氯化铵反应得到化合物3；步骤6）中，反应溶剂为二氯甲烷；化合物4、δ‑戊内酯（化合物12）、氯化铵和AlMe3的摩尔比为1:1.0～1.3:2～3:2～4；反应温度40℃～60℃，反应时间20～30h；7）化合物3与甲烷磺酰氯在二异丙基乙胺的作用下得到中间体2；中间体2不经分离在乙醇钠的作用下经关环得到阿哌沙班（化合物1）；其合成路线如下：。