[发明专利]一种雷莫司琼的合成方法

摘要

本发明公开了一种雷莫司琼的合成方法，以3,4-二氨基苯甲酸为起始原料，经过合成苯并咪唑-5-羧酸、苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐、4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐、4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐、N-[(4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-基)]吡咯盐酸盐、5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4,5,6,7-四氢苯并咪唑最终制成雷莫司琼。本发明的发明方法与现有技术相比优化了反应条件，优化后反应确实可行，提高4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐、N-[(4,5,6,7-四氢苯并咪唑-5-基)]吡咯盐酸盐等的收率，反应总收率达到30％以上，具有较高的经济效益。

主权项

一种雷莫司琼的合成方法，以3,4‑二氨基苯甲酸为起始原料，经过7步合成雷莫司琼，其特征在于，包括以下步骤：第一步：合成苯并咪唑‑5‑羧酸将甲酸500ml加入3,4‑二氨基苯甲酸40g，搅拌加热回流4h，减压浓缩，加水700ml，氨水调节至pH5‑6，过滤干燥得到灰白色固体苯并咪唑‑5‑羧酸；第二步：合成苯并咪唑‑5‑羧酸甲酯硫酸盐将无水甲醇500ml加入第一步制备得到的苯并咪唑‑5‑羧酸中，7‑9℃温度下滴加二氯亚砜45ml,滴毕升温至50‑55℃回流反应5h，回流反应后降至室温加水800ml，氨水调至pH8‑9，过滤干燥得灰褐色固体；将该灰褐色固体中加入无水乙醇500ml，室温滴加98％硫酸26g，搅拌2h，过滤干燥得苯并咪唑‑5‑羧酸甲酯硫酸盐；第三步：合成4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑羧酸甲酯硫酸盐将1800ml乙酸加入高压釜中，加入第二步制备得到的苯并咪唑‑5‑羧酸甲酯硫酸盐，添加活性炭与锆粉混合所得的催化剂20g，在70‑80℃温度下充氢气至5.5MPa，该条件下反应5‑6h，滤除催化剂后，减压浓缩母液，得到油状物4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑羧酸硫酸盐；第四步：合成4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑羧酸硫酸盐将650‑700ml质量浓度为20％的盐酸加入到上述第三步制备得到的4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑羧酸甲酯硫酸盐中，搅拌操作下回流反应2‑2.5h,浓缩至干，加入丙酮500‑600ml搅拌，析出白色固体，过滤，丙酮洗涤所得晶体，抽干溶剂得4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑羧酸硫酸盐5‑羧酸硫酸盐；第五步：合成N‑[(4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑基)]吡咯盐酸盐将90ml的二氯亚砜加入上述第四步制备得到的4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑羧酸硫酸盐中，添加兰尼镍1‑1.5g混合后加热回流反应1.5h，减压蒸出二氯亚砜后，将其悬在乙腈30ml中，在0℃下滴加四氢吡咯31.5g，常温反应1‑1.5h，减压蒸出乙腈，用饱和碳酸氢钠溶解，氯仿萃取，得到N‑[(4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑基)]吡咯盐酸盐；第六步：合成5‑[(1‑甲基吲哚‑3‑基)羰基]‑4,5,6,7‑四氢苯并咪唑干燥氯仿中依次加入上述第五步中制备得到的N‑[(4,5,6,7‑四氢苯并咪唑‑5‑基)]吡咯，N‑甲基吲哚38.4g，三氯氧磷80g，升温至50‑60℃回流反应7‑8h，反应后降温至20‑22℃，加入400‑500ml冰水，水层用质量浓度为20％的NaOH水溶液调pH为9‑10，固体析出完全后，过滤，水洗，抽干，得5‑[(1‑甲基吲哚‑3‑基)羰基]‑4,5,6,7‑四氢苯并咪唑；第七步：合成雷莫司琼将上述第六步制备得到的5‑[(1‑甲基吲哚‑3‑基)羰基]‑4,5,6,7‑四氢苯并咪唑溶于900ml甲醇中，搅拌下加入由53.63gD‑(+)‑二苯甲酰酒石酸溶于300ml甲醇配制的溶液，4‑7℃温度下静置3‑4个小时，过滤烘干，得白色固体，将该白色固体用DMF：水＝5：1混合溶剂重结晶3次得白色晶体酒石酸盐，将该酒石酸盐悬于2mol/L的盐酸溶液100ml，加入乙酸丁酯150ml，搅拌溶解，静置分层，水相用氯仿洗涤，用饱和碳酸钠溶液调PH至9，用氯仿‑乙醇(3：1)混合溶剂提取，合并有机相，旋干得白色固体雷莫司琼。