[发明专利]乳酸脱氢酶的小分子抑制剂及其使用方法

摘要

提供了一种式(I)[式(I)应插在这里]的化合物，其中Ar1、R1、U、V、W、X以及p如本文所述。还提供了使用式(I)的化合物的方法，包括治疗癌症的方法、治疗具有对抗癌剂有抗性的癌细胞的患者的方法以及抑制细胞中乳酸脱氢酶A(LDHA)和/或乳酸脱氢酶B(LDHB)活性的方法。

主权项

一种式(Ia)的化合物：其中Y1、Y2、Y3、Y4以及Y5各自独立地是CH或N；R1独立地选自卤代、‑C(O)R4、‑CH2OH、‑C(O)NHCN、‑C(O)NHSO2H、‑C(S)R4、‑CO2R4、‑C(O)NR5R6、‑(C1‑C8烃基)、‑C(O)NHOH、‑C(O)OCR5R6OC(O)OR4、‑P(O)(OH)2、‑B(OR13)(OR14)、‑SO2(OH)、‑C(O)NHS(O)2Me、‑SO2NR5R6‑(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环或双环杂环)以及‑C(O)O‑(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环或双环杂环)，其中除卤代、‑P(O)(OH)2和‑SO2(OH)之外，R1中的每个是取代或未取代的；R2独立地选自羟基、卤代、‑CN、‑NO2、C1‑C8烃基、‑O(C1‑C8烃基)、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑O(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)、‑(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)、‑C(O)R4、‑CO2R4、‑C(O)NR5R6、‑NR5C(O)R4、‑(CH2)qNR5(SO2)R4、‑(CH2)qNR5C(O)R4、‑(CH2)qNR7C(O)NR5R6、‑(CH2)qNR5R6、‑(CH2)qSO2NR5R6、‑(CH2)qSO2R4，其中C1‑C8烃基、‑O(C1‑C8烃基)、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑O(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)、‑(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)中的每个是取代或未取代的；R3独立地选自羟基、卤代、‑CN、‑NO2、‑SF5、C1‑C8烃基、‑O(C1‑C8烃基)、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑O(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)、‑(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)、‑C(O)R4、‑CO2R4、‑C(O)NR5R6、‑NR5C(O)R4、‑(CH2)qNR5(SO2)R4、‑(CH2)qNR5C(O)R4、‑(CH2)qNR7C(O)NR5R6、‑(CH2)qNR5R6、‑(CH2)qSO2NR5R6、‑(CH2)qSO2R4，其中C1‑C8烃基、‑O(C1‑C8烃基)、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑O(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)、‑(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)中的每个是取代或未取代的；或两个R3部分和它们所连接的苯基形成任选取代的萘基或其杂环类似物；每个R4、R5、R6、R7、R8以及R9相同或不同，并且每个是氢、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、C1‑C12杂芳基或C1‑C12杂环烷基，其中C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基、C1‑C12杂芳基或C1‑C12杂环烷基中的每个是取代或未取代的；R10是氢、卤代、‑CN、‑NO2、‑CO2R4、‑C(O)NR5R6、‑NR5(SO2)R4、‑NR5C(O)R4、‑NR7C(O)NR5R6、‑NR5R6、‑SO2NR5R6、‑SO2R4、C1‑C8烃基、‑O(C1‑C8烃基)、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烷基、‑(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、O(C0‑C4烃基)C3‑C8环烯基、‑O(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑(C0‑C4烃基)C6‑C12芳基、‑O(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)、‑(C0‑C4烃基)(具有独立地选自N、O和S的1个至4个杂原子的单环和双环杂环)，其中除氢、卤代、‑CN以及‑NO2之外，R10中的每个是取代或未取代的；每个R13和R14相同或不同，并且每个是氢、C1‑C8烷基、C2‑C8烯基、C3‑C6环烷基、C6‑C12芳基，其中R13和R14任选地彼此连接以形成环；X1是键、‑CR8R9‑、‑NR5‑、‑CR8NR5‑、‑NR5CR8‑、‑NR5C(O)‑、‑O‑、‑CO‑、‑SO‑、‑SO2‑或‑S‑；X2是‑NR5‑、‑O‑、‑SO2‑或‑S‑；m、n和q相同或不同，并且每个是0、1、2、3、4或5；并且p是1或2，或其前药或药学上可接受的盐。