[发明专利]治疗或预防RAS-介导的疾病的方法

摘要

本发明公开了化合物，例如式I化合物，其中R、R0、R1‑R8、n、X、Y、Y'和E如本文所述，含有这些化合物的药物组合物，以及治疗或预防由ras基因介导的疾病或病症例如癌症的方法

主权项

一种治疗性治疗癌症患者的方法，该患者的癌症已被确定含有Ras激活突变的ras基因，所述方法包括向患者给药Ras抑制有效量的至少一种具有大于1的选择性指数的Ras‑抑制性式II化合物、其药学上可接受的盐或前药：其中：R和R0独立地选自：氢、羟基、烷基、烷氧基、烷基氨基和氨基；或者，R和R0一起为双键氧；n为0、1或2；Y和Y'一起为双键氧；R1、R2、R3和R4独立地选自：氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基和烷基巯基，条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个为氢；R7为氢；R8选自氢、烷基和烷氧基；R12、R13、R14、R15和R16中的至少两个为氢；，R12、R13、R14、R15和R16中的至少两个为羟基；或者，R12、R13、R14、R15和R16中的至少两个为烷氧基；R14选自氢、羟基、卤素、烷基、氨基和二烷基氨基；X为取代的烷氧基或NR'R，其中R'选自：氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、多羟基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基烷基、苯基、茚满基、环丙基、杂环基和杂环基烷基，其中杂环基和杂环基烷基的杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和N‑吗啉代，并且其中R'中的任何环状结构可为未取代的或被一个或多个卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和磺酰氨基所取代；且R选自氢、烷基、烷基氨基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基烷基羰基氧基和吡啶基；其中所述选择性指数是引起缺乏活化Ras的细胞的体外50％生长抑制的所述化合物的浓度与引起含有活化Ras的细胞的体外50％生长抑制的所述化合物的浓度的数值比，所述缺乏活化Ras的细胞选自COLO 205、Caco‑2和HT‑29，所述含有活化Ras的细胞选自A549、HCT116和SW480；其中至少一种式II化合物或其药学上可接受的盐或前药单独给药或与至少一种除式II化合物或药学上可接受的盐或前药之外的另外的治疗剂组合给药，所述另外的治疗剂选自抗癌剂和辐射。