[发明专利]作为FXR/TGR5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法

摘要

本发明涉及式(IA)和式(IB)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和m如本文所定义，包含这些化合物的药物组合物以及将这些化合物用于治疗TGR5介导的疾病或病状的方法。

主权项

一种由式IA表示的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物或其组合：其中：R1选自：其中，Ra为氢、被取代的或未被取代的C3‑C8‑环烷基或被取代的或未被取代的C1‑C8烷基；Rb选自由以下组成的组：1)氢2)卤素；3)羟基；4)被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；5)被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；6)被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；7)被取代的或未被取代的‑C3‑C8环烷基；8)被取代的或未被取代的芳基；9)被取代的或未被取代的烷基芳基；10)被取代的或未被取代的杂环烷基；11)被取代的或未被取代的杂芳基；12)被取代的或未被取代的烷基杂芳基；以及13)–NR10R11；其中R10和R11各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基、被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基、被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基、被取代的或未被取代的‑C3‑C8环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合起来形成杂环；R2选自由以下组成的组：1)氢；2)被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；3)被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；4)被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；5)被取代的或未被取代的烷基芳基；以及6)被取代的或未被取代的芳基。m为0、1、2或3；R3为氢、羟基、‑OSO3H、‑OSO3‑、‑OAc、‑OPO3H2或–OPO32‑；R4为氢、卤素、CN、N3、羟基、‑OSO3H、‑OSO3‑、‑OAc、‑OPO3H2、–OPO32‑、‑SR2或–NHR12，其中R12为氢；被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；被取代的或未被取代的烷基芳基；或被取代的或未被取代的芳基；或者，R3和R4与它们所连接的碳原子合起来形成–CH＝CH‑、环烷基环或杂环烷基环，例如但不限于环丙基、或环氧化物；R5和R6独立地选自氢或羟基保护基团；R7选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；4)被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；5)被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；以及6)被取代的或未被取代的‑C3‑C8环烷基；或(ii)一种由式IB表示的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物或其组合：其中：R1选自：其中，Ra为氢、被取代的或未被取代的C3‑C8‑环烷基或被取代的或未被取代的C1‑C8烷基；Rb选自由以下组成的组：1)氢2)卤素；3)羟基；4)被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；5)被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；6)被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；7)被取代的或未被取代的‑C3‑C8环烷基；8)被取代的或未被取代的芳基；9)被取代的或未被取代的烷基芳基；10)被取代的或未被取代的杂环烷基；11)被取代的或未被取代的杂芳基；12)被取代的或未被取代的烷基杂芳基；以及13)–NR10R11；其中R10和R11各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基、被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基、被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基、被取代的或未被取代的‑C3‑C8环烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮原子合起来形成杂环；R2选自由以下组成的组：1)氢；2)被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；3)被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；4)被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；5)被取代的或未被取代的烷基芳基；以及6)被取代的或未被取代的芳基。m为0、1、2或3；R3为氢、羟基、‑OSO3H、‑OSO3‑、‑OAc、‑OPO3H2或–OPO32‑；R4为氢、卤素、CN、N3、羟基、‑OSO3H、‑OSO3‑、‑OAc、‑OPO3H2、–OPO32‑、‑SR2或–NHR12，其中R12为氢；被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；被取代的或未被取代的烷基芳基；或被取代的或未被取代的芳基；或者，R3和R4与它们所连接的碳原子合起来形成–CH＝CH‑、环烷基环或杂环烷基环；R5和R6独立地选自氢或羟基保护基团；R7选自由以下组成的组：1)氢；2)卤素；3)被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；4)被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；5)被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；以及6)被取代的或未被取代的‑C3‑C8环烷基；以及R8和R9独立地选自氢；被取代的或未被取代的‑C1‑C8烷基；被取代的或未被取代的‑C2‑C8烯基；被取代的或未被取代的‑C2‑C8炔基；被取代的或未被取代的烷基芳基；或被取代的或未被取代的芳基。