[发明专利]作为FXR/TGR5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法

说明书

相关申请案

本申请要求2014年11月26日提交的美国临时申请号62/084,769的权益。以上申请的整个教导以引用方式并入本文。

技术领域

本发明主要涉及可用作FXR/TGR5调节剂的化合物和药物组合物。具体地，本发明涉及胆汁酸衍生物和它们的制备和使用方法。

发明背景

类法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)为最初从大鼠肝cDNA文库鉴定与昆虫蜕皮激素受体最紧密相关的孤儿核受体(BM.Forman等,Cell,1995,81(5),687-693)。FXR为配体活化转录因子的核受体家族成员，该核受体家族包括用于类固醇、类视色素、以及甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf等,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理学配体为胆汁酸类(D.Parks等,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效的一个为鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸动态平衡的数个基因的表达。法尼醇和衍生物(合在一起称为类法尼醇)最初被描述为在高浓度时活化大鼠直系同源物，但是它们不活化人或小鼠受体。FXR在肝脏中表达，遍布整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内基因表达之外，FXR看起来还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子的表达而参与了旁分泌和内分泌信号转导(J.Holt等,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki等,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。

起FXR调节剂作用的小分子化合物在以下出版物中已有公开：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539、WO 2008/025540、WO 2011/020615、以及WO 2013/007387。

其他的小分子FXR调节剂最近已有综述(R.C.Buijsman等Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。

TGR5受体为G蛋白偶联受体，其已被鉴定为应答胆汁酸类(BA)的细胞表面受体。TGR5的一级结构及其应答胆汁酸类已被发现在人、牛、兔、大鼠和小鼠之间的TGR5中是高度保守的，由此提示TGR5具有重要的生理学功能。已发现TGR5不仅在淋巴组织、还在其他组织中广泛分布。已在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高浓度的TGR5mRNA。胆汁酸类已显示出诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(Kawamata等,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与Takeda等,FEBS Lett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。

TGR5还与cAMP的细胞内积聚相关，其在各种细胞类型中广泛表达。这种膜受体在巨噬细胞中的活化降低促炎细胞因子生成，(Kawamata,Y.等,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)，而在脂肪细胞和单核细胞中BA对TGR5的刺激则增强能量消耗(Watanabe,M.等Nature.2006,439,484-489)。该后一作用涉及对2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，该酶通过局部地将T4转化为T3而导致增加的甲状腺激素活性。与TGR5在控制能量代谢中的角色一致，雌性TGR5敲除小鼠当以高脂肪饮食挑战时显示了随体重增加显著的脂肪积累，表明TGR5缺乏降低能量消耗并引起肥胖(Maruyama,T.,等,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。另外，并且与TGR5参与能量动态平衡一致，膜受体的胆汁酸活化也有报道促进鼠科肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于全部上述观察结果，TGR5为治疗诸如肥胖、糖尿病和代谢综合征的疾病的引人注目的靶标。