[发明专利]吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物

摘要

本公开涉及包含吡咯并苯并二氮杂(PBD)二聚体和抗‑CD25抗体的抗体‑药物缀合物(ADC)用于治疗特征在于存在CD25+ve细胞的病症的用途。

主权项

一种治疗受试者中的增生性疾病的方法，所述疾病的特征在于存在包含CD25+ve和CD25‑ve细胞两者的赘生物，所述方法包括向受试者施用式L‑(DL)p的缀合物，其中DL具有式I或II：其中：L是抗体(Ab)，其为结合至CD25的抗体；当在C2’与C3’之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：(ia)C5‑10芳基基团，被选自包括以下的基团的一个或多个取代基任选地取代：卤基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1‑7烷基、C3‑7杂环基和双‑氧基‑C1‑3亚烷基；(ib)C1‑5饱和脂肪族烷基；(ic)C3‑6饱和环烷基；(id)其中R21、R22和R23的每一个独立地选自H、C1‑3饱和烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基和环丙基，其中所述R12基团中的碳原子总数不超过5；(ie)其中R25a和R25b之一是H且另一个选自：苯基，所述苯基被选自以下的基团任选地取代：卤基、甲基、甲氧基；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R24选自：H；C1‑3饱和烷基；C2‑3烯基；C2‑3炔基；环丙基；苯基，所述苯基被选自以下的基团任选地取代：卤基、甲基、甲氧基；吡啶基；和噻吩基；当在C2’与C3’之间存在单键时，R12是其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1‑4饱和烷基、C2‑3烯基，所述烷基和烯基基团被选自C1‑4烷基酰氨基和C1‑4烷基酯的基团任选地取代；或者，当R26a和R26b之一是H时，另一个选自腈和C1‑4烷基酯；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤基；其中R和R’独立地选自经任选取代的C1‑12烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基基团；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤基；R是C3‑12亚烷基基团，其链可被一个或多个杂原子(如O、S、NRN2(其中RN2是H或C1‑4烷基)和/或芳香族环(如苯或吡啶))中断；Y和Y’选自O、S或NH；R6'、R7'、R9'选自分别与R6、R7和R9相同的基团；[式I]RL1’是用于连接至所述抗体(Ab)的接头；R11a选自OH、ORA(其中RA是C1‑4烷基)和SOzM(其中z是2或3且M是单价药学上可接受的阳离子)；R20和R21在它们结合的氮与碳原子之间一起形成双键；或R20选自H和RC，其中RC是封端基团；R21选自OH、ORA和SOzM；当在C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：(ia)C5‑10芳基基团，被选自包括以下的基团的一个或多个取代基任选地取代：卤基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1‑7烷基、C3‑7杂环基和双‑氧基‑C1‑3亚烷基；(ib)C1‑5饱和脂肪族烷基；(ic)C3‑6饱和环烷基；(id)其中R11、R12和R13的每一个独立地选自H、C1‑3饱和烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基和环丙基，其中所述R2基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中R15a和R15b之一是H且另一个选自：苯基，所述苯基被选自以下的基团任选地取代：卤基、甲基、甲氧基；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R14选自：H；C1‑3饱和烷基；C2‑3烯基；C2‑3炔基；环丙基；苯基，所述苯基被选自以下的基团任选地取代：卤基、甲基、甲氧基；吡啶基；和噻吩基；当在C2与C3之间存在单键时，R2是其中R16a和R16b独立地选自H、F、C1‑4饱和烷基、C2‑3烯基，所述烷基和烯基基团被选自C1‑4烷基酰氨基和C1‑4烷基酯的基团任选地取代；或者，当R16a和R16b之一是H时，另一个选自腈和C1‑4烷基酯；[式II]R22具有式IIIa、式IIIb或式IIIc：(a)其中A是C5‑7芳基基团，且(i)Q1是单键，且Q2选自单键和‑Z‑(CH2)n‑，其中Z选自单键、O、S和NH且n为1至3；或(ii)Q1是‑CH＝CH‑且Q2是单键；(b)其中；RC1、RC2和RC3独立地选自H和未取代的C1‑2烷基；(c)其中Q选自O‑RL2'、S‑RL2’和NRN‑RL2'，且RN选自H、甲基和乙基X选自包括以下的基团：O‑RL2’、S‑RL2'、CO2‑RL2’、CO‑RL2'、NH‑C(＝O)‑RL2’、NHNH‑RL2’、CONHNH‑RL2’、NRNRL2'，其中RN选自包括H和C1‑4烷基的基团；RL2'是用于连接至所述抗体(Ab)的接头；R10和R11在它们结合的氮与碳原子之间一起形成双键；或R10是H且R11选自OH、ORA和SOzM；R30和R31在它们结合的氮与碳原子之间一起形成双键；或R30是H且R31选自OH、ORA和SOzM。