[发明专利]同种型特异性钙蛋白酶抑制剂及其识别方法和用途

摘要

本发明提出了选择性抑制或刺激钙蛋白酶同种型活性的分子。还提出了筛选和表征这些分子的方法。使用新型的钙蛋白酶抑制剂、底物和相关方法表征了钙蛋白酶‑1、钙蛋白酶‑2在长期增强(LTP)、学习和记忆力、神经退行性疾病和突触功能障碍疾病中的具体功能。预期本发明所述的化合物、组合物和方法可用于治疗神经退行性疾病和其他突触功能疾病，并用在有需要的患者中调节认知。

主权项

包含药学上可接受的赋形剂和下式分子的组合物：其中：M1是‑O、‑N、‑S或‑C被取代以共价连接选自Y1‑PhCH2‑、Y1‑Ph(CH2)2‑、PhCH2‑Y1或Ph(CH2)2‑Y1‑的封闭基团，其中Y1是共价连接的多肽或修饰的多肽，用于改善半衰期、生物利用度或靶向；或者其中Y1是‑H，用于连接小分子、多肽或修饰的多肽部分的取代，用于改善半衰期、生物利用度或靶向；或者Y1是连接多肽的‑O、‑N、‑S或‑C取代，所述多肽改善膜的渗透性或血脑屏障通道，选自(SEQ ID NOs：195‑200)转移多肽片段、胰岛素片段、LDL结合蛋白片段、狂犬病病毒糖蛋白片段，或者，M1是‑O、‑N、‑S或‑C被取代以共价连接小分子、多肽或修饰的多肽，所述小分子、多肽或修饰的多肽改善膜的渗透性或血脑屏障通道，选自SEQ ID NO：(195‑200)、转移多肽片段、胰岛素片段、LDL结合蛋白片段、狂犬病病毒糖蛋白片段；R1是与α‑碳共价键合的官能团，所述α‑碳具有L取向，并具有亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸氨基酸侧链或修饰的氨基酸侧链；且R2是‑CH3、‑CH2CH3、‑(CH2)2CH3、‑CH(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2、‑CH(CH3)CH2CH3、‑C6H5、‑C6H4(4‑OH)、C6H4(3‑OH)、C6H4(2‑OH)、C6H4(2‑CH3)、C6H4(3‑CH3)、C6H4(4‑CH3)、C6H4(2‑OCH3)、C6H4(3‑OCH3)、C6H4(4‑OCH3)、C6H4(2‑NH2)、C6H4(3‑NH2)、C6H4(4‑NH2)、C6H4(2‑NHCH3)、C6H4(3‑NHCH3)、C6H4(4‑NHCH3)、C6H4(2‑N(CH3)2)、C6H4(3‑N(CH3)2)或C6H4(4‑N(CH3)2)；R3是‑H、‑OCH3、＝NH、‑NH2、‑SH、＝O、＝S、‑OCH2CH3、‑O(CH2)2CH3、‑OCH(CH3)2、‑SCH3、‑SCH2CH3、‑S(CH2)2CH3、‑SCH(CH3)2、‑OH、‑CH3、‑F、‑Cl、–Br、‑I；X1是‑C6H3(3,5‑R4,R5)、‑CHR6‑C6H3‑(3,5‑R4,R5)、‑2‑吡啶、‑2‑吡啶(3,5，R4,R5)、‑CHR6‑2‑吡啶(3,5,R4,R5)、‑3‑吡啶(3,5,R4,R5)、‑CHR6‑3‑吡啶(3,5,R4,R5),‑4‑吡啶(3,5,R4,R5)或‑CHR6‑4‑吡啶(3,5,R4,R5)；其中R4是‑H、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑O(CH2)2CH3、‑OCH(CH3)2、‑SCH3、SCH2CH3、S(CH2)2CH3、‑SCH(CH3)2、‑OH、‑CH3、‑CH2CH3、‑CN、‑CHNH、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑F、‑Cl、‑Br或‑I；R5是‑H、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑O(CH2)2CH3、‑OCH(CH3)2、‑SCH3、SCH2CH3、‑S(CH2)2CH3、‑SCH(CH3)2、‑OH、‑CH3、‑CH2CH3、‑CN、‑CHNH、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑F、‑Cl、‑Br或‑I；且R6是‑H、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑O(CH2)2CH3、‑OCH(CH3)2、‑SCH3、‑SCH2CH3、‑S(CH2)2CH3、‑SCH(CH3)2、‑OH、‑CH3、‑CH2CH3、‑CN、‑CHNH、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2、‑F、‑Cl、‑Br或‑I。