[发明专利]原位自组装的毒性RNA抑制剂

摘要

通过使用细胞作为反应容器和引起疾病的RNA作为催化剂，可以细胞内组装RNA功能的有效调节剂。当设计功能的小分子效应物时，必须在渗透性和效力之间达到平衡。低分子量化合物更具渗透性，而较高分子量化合物更有效。如果低分子量分子可以通过经由在表达遗传缺陷的细胞中与靶结合所催化的反应转化成有效的多价配体，则两种类型的化合物的优点可以协同。我们证明这种方法在细胞内确实可行。具有精确定位的炔和叠氮化物部分的小分子模块结合r(CCUG)exp(强直性肌营养不良2型(DM2)的致病因子)的相邻内部环，并且通过1,3Huisgen偶极环加成反应转化成DM2 RNA功能障碍的低聚的有效抑制剂，点击化学的变体。此外，我们显示这种方法适用于导致强直性肌营养不良1型(DM1)的r(CUG)重复RNA。点击化学方法还允许通过使用r(CUG)重复作为催化剂在现场合成FRET传感器。此外，显示可以通过使用称为Chem‑CLIP和Chem‑CLIP‑Map的反应性方法来鉴定患者来源的细胞中的小分子结合位点。最后，显示靶向r(CUG)扩增的小分子可以被设计为通过用核酸切割模块附加小分子来切割这种RNA。

主权项

一种毒性疾病诱导RNA的功能的调节剂，其中所述RNA包含扩增的重复序列，所述调节剂包含RNA结合寡聚体，所述RNA结合寡聚体从细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块的缩合反应在活细胞内原位形成，其中所述细胞可渗透的模块包含炔烃和叠氮化物部分，或者所述RNA结合寡聚体从一对细胞可渗透的RNA扩增的重复序列结合模块的缩合反应在活细胞内原位形成，其中第一模块包含炔烃部分和第二模块包含叠氮化物部分，所述缩合反应通过炔烃和叠氮化物部分之间的1,3Hisgen偶极环加成反应在RNA扩增的重复结合模块之间发生。