[发明专利]作为SMO抑制剂的喹啉衍生物

摘要

本发明公开了一类喹啉衍生物，作为hedgehog通路的抑制剂、特别是作为SMO抑制剂，本发明的化合物可用于治疗包括癌症在内的hedgehog通路有关病症。

主权项

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自T_11‑17分别独立地选自N、C(R₁₃)；E_11‑12分别独立地选自N(R₁₄)、C(＝O)N(R₁₅)、C(R₁₈)(R₁₉)；L₁为单键；L₂为单键、C(＝O)N(R₁₅)或C(＝O)O；R_11‑13、R_18‑19分别独立地选自H、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、F、Cl、Br、I、CN、甲氨基羰基、甲砜基、三氟甲基砜基、三氟甲氧基、环丙基、吗啉基砜基、2‑咪唑基、二甲基氨基、正丙基、异丙基；R_14‑15分别独立地选自H、任选被R₀₁取代的C_1‑6烷基或C_3‑6环烷基；Q₁₂选自苯基、吡啶基；T_21‑23为CH；T₂₄为N；T₂₅为N或CH；T₂₆为C(R₂₅)；R₂₅选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟代甲氧基、正或异或新丙氧基、环丙基、甲酰氨基、甲磺酰氨基、二甲氨基、二甲氨基乙氧基、甲砜基、甲氧羰基、B为其中R_301‑305分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；中的可被替换为吡啶基、噻吩基、呋喃基；或者，B为其中，R_306‑308、R_309a、R_309b、R_310‑312分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；L₃₁选自单键、R₃₀₀₂N(R₃₀₀₃)R₃₀₀₄、O、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R₃₀₀₂选自单键或C(＝O)；R₃₀₀₃选自H或C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₄选自(CH₂)_0‑3；或者，B为其中，R₃₁₃、R₃₁₅、R₃₁₆分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R₃₁₄选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基、(CH₂)_0‑3R₃₀₀₅、其中R₃₀₀₅任选地被R₃₀₀₁所取代；R₃₀₀₅选自C_3‑6环烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基，上述基团任选并上一个苯环；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；或者，中的可被替换为吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基；或者，B选自其中，R₃₁₇选自CR₃₀₀₆或N；R₃₁₈、R₃₁₉、R_3006‑3008分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R_320‑321分别独立地选自C(R₃₀₀₇)(R₃₀₀₈)、O、CON(R₃₀₀₉)、N(R₃₀₁₀)、C＝N(R₃₀₁₁)、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R_3009‑3011分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；或者，B为其中，L₃₂选自C(R₃₀₀₇)(R₃₀₀₈)、O、CON(R₃₀₀₉)、N(R₃₀₁₀)、C＝N(R₃₀₁₁)、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R₃₂₃选自C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基，上述基团任选被R₃₀₁₂所取代；R₃₂₂、R₃₂₄、R₃₀₀₇、R₃₀₀₈、R₃₀₁₂分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R_3009‑3011分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基；R₃₀₀₁、R₃₀₁₂的数目选自1、2或3；或者，中的可被替换为吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基；或者，B为其中，R_325‑328中的1或2个选自N，其余选自C(R₃₀₁₃)；R₃₂₉选自N(R₃₀₁₄)、O、C(R₃₀₁₅)(R₃₀₁₆)、CON(R₃₀₁₇)、N(R₃₀₁₈)、C＝N(R₃₀₁₉)、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R₃₀₁₄选自C(＝O)R₃₀₂₀、S(＝O)₂R₃₀₂₀、噻唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、恶唑基；R₃₀₂₀选自任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基；R₃₀₁₃、R₃₀₁₅、R₃₀₁₆、R_330‑331分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、C(＝O)OH、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；或者R₃₃₀与R₃₃₁共同形成连接键(CH₂)_1‑3；R_3017‑3019分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；或者，B为其中，R₃₃₂选自S、N(R₃₀₂₁)、O、C(R₃₀₂₂)(R₃₀₂₃)、CON(R₃₀₂₄)、N(R₃₀₂₅)、C＝N(R₃₀₂₆)、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；L₃₃选自单键、C(＝O)、S、O、C(R₃₀₂₂)(R₃₀₂₃)、CON(R₃₀₂₄)、N(R₃₀₂₅)、C＝N(R₃₀₂₆)、S、C(＝O)O、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R₃₃₃选自N、C(R₃₀₂₇)；R₃₀₂₇、R₃₃₄、R₃₃₅、R₃₀₂₂、R₃₀₂₃分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R₃₀₂₁、R_3024‑3026分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；或者，B为其中，R₃₃₆、R₃₃₇、R₃₄₂分别独立地选自N或C(R₃₀₂₈)；R₃₃₈、R₃₃₉选自C(R₃₀₂₉)(R₃₀₃₀)，任选地R₃₃₈与R₃₃₉共同连接到同一个(CH₂)_1‑3成环；m₃₁、m₃₂分别独立地选自0或1；R_342a、R_342b、R₃₄₃、L₃₄分别独立地选自单键、C(＝O)N(R₃₀₃₁)、C(＝O)C(R₃₀₃₂)(R₃₀₃₃)、C(R₃₀₃₄)(R₃₀₃₅)、CON(R₃₀₃₆)、N(R₃₀₃₇)、C＝N(R₃₀₃₈)、O、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R₃₄₀、R₃₄₁、R₃₄₄、R₃₄₅、R₃₀₂₈、R₃₀₂₉、R₃₀₃₀、R_3032‑3035、分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R₃₀₃₁、R_3036‑3038分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；或者，B为其中，L₃₅分别独立地选自单键、C(＝O)N(R₃₀₃₁)、C(＝O)C(R₃₀₃₂)(R₃₀₃₃)、C(R₃₀₃₄)(R₃₀₃₅)、N(R₃₀₃₇)、C＝N(R₃₀₃₈)、O、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R_3032‑3035分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R₃₄₆、R_346a、R_346b分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷酰基或烷砜基或烷氨基或环丙基、任选被R₃₀₀₁取代的环丙基酰基或环丙基砜基；R₃₄₆还可以选自苯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、2‑吡啶酮基；R₃₀₃₁、R_3037‑、R₃₀₃₈分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、‑S(＝O)CH₃、‑S(＝O)₂CH₃、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；或者，B为其中，R_347a、R_347b分别独立地选自N或C(R₃₀₂₈)；R_348‑350中的0、1或2个选自N，其余选自C(R₃₀₃₉)；R₃₅₂、R₃₅₃、L₃₆分别独立地选自单键、‑C(＝O)N(R₃₀₃₁)‑、‑C(＝O)C(R₃₀₃₂)(R₃₀₃₃)‑、C(R₃₀₃₄)(R₃₀₃₅)、CON(R₃₀₃₆)、N(R₃₀₃₇)、C＝N(R₃₀₃₈)、O、S、C(＝O)O、C(＝O)、C＝S、S(＝O)和S(＝O)₂；R₃₀₂₈、R_3032‑3035、R₃₀₃₉、R_351a、R_351b分别独立地选自H、OH、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或烷氧基或烷氨基或环丙基；R₃₀₃₁、R_3036‑3038分别独立地选自H、任选被R₃₀₀₁取代的C_1‑3烷基或环丙基；R₃₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基，R₃₀₀₁的数目选自1、2或3；R₀₁选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH₂、R₀₃；R₀₃选自C_1‑6烷氨基、二C_1‑6烷氨基、C_1‑6烷氧基、C_3‑8环烷氨基、C_3‑8环烷氧基；R₀₃任选地被R₀₀₁取代，R₀₀₁选自OH、N(CH₃)₂、NH(CH₃)、NH₂、F、Cl、Br、I、CN、甲基、甲氧基；R₀₁、R₀₀₁的数目分别独立地选自0、1、2或3。