[发明专利]作为TRPM8拮抗剂的氮杂螺衍生物

摘要

本发明涉及一种化学式(I)的氮杂螺衍生物或其药学上可接受的盐或其前体药物、制备该等的方法、含有该等的药物组合物、以及该等在治疗由TRPM8受体介导的各种病症中的用途。

主权项

下述化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物：{化学式1}上述式中，A为芳基及杂芳基；B为芳基及杂芳基；L独立地选自由化学键、氧、硫、‑NR⁴‑、‑(CR^CR^D)_t‑、‑O(CR^CR^D)_t‑、‑(CR^CR^D)_tO‑、‑N(R⁴)(CR^CR^D)_t‑、‑(CR^CR^D)_tN(R⁴)‑、‑N(R⁴)(CR^CR^D)_tO‑及‑O(CR^CR^D)_tN(R⁴)‑构成的组；X独立地选自由‑CH₂‑、氧、硫及NH构成的组；R^A和R^B独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)(C₁‑C₁₀)烷基、(4)(C₃‑C₁₀)环烷基及(5)(C₁‑C₁₀)卤代烷基构成的组；或者，R^A和R^B可形成氧代基(＝O)；或者，R^A和R^B可形成可含有一种以上的独立地选自氧、硫及氮中的杂原子的3‑8元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C₁‑C₁₀)烷基、(5)(C₃‑C₁₀)环烷基、(6)(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(7)(C₁‑C₁₀)烷氧基及(8)(C₁‑C₁₀)卤代烷氧基中的取代基取代；R^C和R^D独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)(C₁‑C₁₀)烷基、(4)(C₃‑C₁₀)环烷基及(5)(C₁‑C₁₀)卤代烷基构成的组；或者，R^C和R^D可形成可含有一种以上的独立地选自氧、硫及氮中的杂原子的3‑8元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C₁‑C₁₀)烷基、(5)(C₃‑C₁₀)环烷基、(6)(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(7)(C₁‑C₁₀)烷氧基及(8)(C₁‑C₁₀)卤代烷氧基中的取代基取代；R¹独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)氨基、(4)氰基、(5)羟基、(6)(C₁‑C₁₀)烷基、(7)(C₃‑C₁₀)环烷基、(8)(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(9)(C₁‑C₁₀)烷氧基及(10)(C₁‑C₁₀)卤代烷氧基构成的组；相同的碳或不同的碳上的两个R₁可形成可含有选自氧、硫及氮中的原子的3‑8元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C₁‑C₁₀)烷基、(5)(C₃‑C₁₀)环烷基、(6)(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(7)(C₁‑C₁₀)烷氧基及(8)(C₁‑C₁₀)卤代烷氧基中的取代基取代；R²独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)氨基、(4)‑NH(C₁‑C₆)烷基、(5)烷基相同或不同的‑N[(C₁‑C₆)烷基]₂、(6)氰基、(7)羟基、(8)硝基、(9)(C₁‑C₆)烷硫基、(10)(C₁‑C₁₀)烷基、(11)(C₃‑C₁₀)环烷基、(12)(C₁‑C₁₀)烷氧基、(13)(C₁‑C₁₀)卤代烷基及(14)(C₁‑C₁₀)卤代烷氧基构成的组；R³独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)氰基、(4)硝基、(5)羟基、(6)(C₁‑C₆)烷硫基、(7)(C₁‑C₆)烷基亚磺酰基、(8)(C₁‑C₆)烷基磺酰基、(9)‑NR⁵R⁶、(10)‑C(＝O)NR⁵R⁶、(11)三(C₁‑C₆)烷基硅基、(12)(C₁‑C₁₀)烷基、(13)(C₃‑C₁₀)环烷基、(14)(C₁‑C₆)烷氧基(C₀‑C₆)烷基、(15)(C₃‑C₁₀)环烷氧基、(16)‑C(＝O)(C₁‑C₆)烷基、(17)‑C(＝O)O(C₁‑C₆)烷基及(18)‑C(＝O)OH构成的组；所述(C₁‑C₁₀)烷基、(C₃‑C₁₀)环烷基、(C₁‑C₆)烷氧基(C₀‑C₆)烷基及(C₃‑C₁₀)环烷氧基任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)氰基、(5)(C₃‑C₁₀)环烷基、(6)(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(7)(C₁‑C₁₀)烷氧基、(8)(C₁‑C₁₀)卤代烷氧基及(9)‑NR⁶R⁵中的取代基取代；其中，R⁵和R⁶可与它们所键合的氮原子一同形成可含有选自氧、硫及氮中的原子的3‑10元环；所述环任意被1至6个独立地选自(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)(C₁‑C₁₀)烷基、(5)(C₃‑C₁₀)环烷基、(6)(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(7)(C₁‑C₁₀)烷氧基及(8)(C₁‑C₁₀)卤代烷氧基中的取代基取代；R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由(1)氢、(2)(C₁‑C₁₀)烷基、(3)(C₃‑C₁₀)环烷基、(4)(C₁‑C₁₀)卤代烷基、(5)羟基(C₁‑C₁₀)烷基、(6)(C₁‑C₁₀)烷氧基(C₁‑C₁₀)烷基、(7)H₂N‑(C₁‑C₁₀)烷基、(8)[(C₁‑C₁₀)烷基]NH‑(C₁‑C₁₀)烷基、(9)[(C₁‑C₁₀)烷基]₂N‑(C₁‑C₁₀)烷基、(10)(C₁‑C₁₀)烷基羰基及(11)(C₁‑C₁₀)烷基磺酰基构成的组；p为1、2、3或4；q为1、2、3或4；当q为2以上时，R¹相同或不同,r为1、2、3或4；当r为2以上时，R²相同或不同,s为1、2、3、4、5、6或7；当s为2以上时，R³相同或不同,t为1、2或3；当t为2以上时，R^C和R^D相同或不同。