[发明专利]取代脲类化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种具有式A结构的化合物、其药学上可接受的盐或衍生物的制备方法，或一种式IIa取代脲类化合物、其药学上可接受的盐或酯的制备方法，(式IIa)所述方法包括式IIa’的咪唑中间体与式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤的反应，其中，Hal代表Cl，F，I或Br，其中，式IIa’中间体通过氧化R5和R6的衍生物，R6‑C(＝O)CH2R5形成乙二醛中间体R6‑C(＝O)(C＝O)R5，后经氢氧化铵和醛R8CHO处理制备得到，其中，化合物取代基如本文定义。

主权项

一种具有式A结构的化合物、其药学上可接受的盐或其衍生物的制备方法，或一种式IIa取代脲类化合物、其药学上可接受的盐或其酯的制备方法，所述方法包括式IIa’咪唑基中间体与式R1R2NC(＝O)Hal的氨基甲酰卤反应，其中，Hal代表Cl，F，I或Br，其中，式IIa’中间体通过R5和R6的衍生物，R6‑C(＝O)CH₂R5经氧化反应形成乙二醛中间体R6‑C(＝O)(C＝O)R5，再用氢氧化铵和醛R8CHO处理制备得到式IIa’中间体，其中，在式A化合物的制备中，R6为氨基甲酰氨基苯基，或该部分的硝基苯基、氨基苯基或氨基保护的氨基苯基前体，该前体可在成脲后转化为氨基甲酰胺基苯基，R5为H，R1为甲基，R2为环戊基；且其中，在式IIa化合物的制备中，R1和R2可各自独立地选自氢、C_1‑20烷基、C_1‑6烷氧基、芳基、杂芳基、部分或者完全饱和的杂环基、C_3‑10环烷基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基C_1‑6烷基、R1a、卤素、OH、OR1a、OCOR1a、SH、SR1a、SCOR1a、NH₂、NHR1a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R1a、NR1aCOR1b、NHCOR1a、NR1aR1b、COR1a、CSR1a、CN、COOH、COOR1a、CONH₂、CONHOH、CONHR1a、CONHOR1a、SO₂R1a、SO₃H、SO₂NH₂、CONR1aR1b、SO₂NR1aR1b，其中，R1a和R1b独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R1a和R1b与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R1或R2为C_1‑20烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3‑10环烷基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、C_3‑10环烷基C_1‑6烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自R1c、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、芳基C_1‑6烷氧基、杂芳基C_1‑6烷氧基、杂环基C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、C_1‑6二烷基氨基、C_1‑10烷基、OH、OR1c、OCOR1c、SH、SR1c、SCOR1c、NH₂、NO₂、NHR1c、NHSO₂NH₂、NHSO₂R1c、NR1cCOR1d、NHC(NH)NH₂、NHCOR1c、NR1cR1d、COR1c、CSR1c、CN、COOH、COOR1c、CONH₂、CONHOH、CONHR1c、CONHOR1c、C(NOH)NH₂、CONR1cR1d、SO₂R1c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR1cR1d中的一个或多个所取代，其中R1c和R1d独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R1c和R1d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R1或R2的取代基为C_1‑10烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、芳基C_1‑6烷氧基、杂芳基C_1‑6烷氧基、杂环基C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、C_1‑6二烷基氨基、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自R1e、卤素、C_1‑10烷基、OH、OR1e、OCOR1e、SH、SR1e、SCOR1e、NH₂、NO₂、NHR1e、NHSO₂NH₂、NHSO₂R1e、NR1eCOR1f、NHC(NH)NH₂、NHCOR1e、NR1eR1f、COR1e、CSR1e、CN、COOH、COOR1e、CONH₂、CONHOH、CONHR1e、CONHOR1e、C(NOH)NH₂、CONR1eR1f、SO₂R1e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR1eR1f中的一个或多个所取代，其中R1e和R1f独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或者R1e和R1f与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，不过，R1和R2不同时为H；或者R1和R2与与其相连的N一起可形成杂芳基或者杂环基，所述杂芳基或者杂环基各自可选地被一个或多个氧原子取代或被选自芳基、杂芳基、部分或者完全饱和的杂环基、C_3‑8环烷基、C_1‑6烷基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R2a、卤素、OH、OR2a、OCOR2a、SH、SR2a、SCOR2a、NH₂、NO₂、NHR2a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R2a、NR2aCOR2b、NHC(NH)NH₂、NHCOR2a、NR2aR2b、COR2a、CSR2a、CN、COOH、COOR2a、CONH₂、CONHOH、CONHR2a、CONHOR2a、C(NOH)NH₂、CONR2aR2b、SO₂R2a、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR2aR2b中的一个或多个所取代，其中，R2a和R2b独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R2a和R2b与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R1和R2一起形成的杂芳基或杂环基的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、C_3‑8环烷基、C_1‑6烷基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自卤素、OH、C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3‑8环烷基、C_1‑4烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C_3‑8环烷氧基、芳基C_1‑4烷氧基、杂芳基C_1‑6烷氧基、杂环基C_1‑4烷氧基、C_3‑8环烷基C_1‑4烷氧基、R2c、OR2c、OCOR2c、SH、SR2c、SCOR2c、NH₂、NO₂、NHR2c、NHSO₂NH₂、NHSO₂R2c、NR2cCOR2d、NHC(NH)NH₂、NHCOR2c、NR2cR2d、COR2c、CSR2c、CN、COOH、COOR2c、CONH₂、CONHOH、CONHR2c、CONHOR2c、C(NOH)NH₂、CONR2cR2d、SO₂R2c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR2cR2d中的一个或多个所取代，其中，R2c和R2d独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R2c和R2d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R1和R2一起形成的杂芳基或杂环基的取代基的取代基为C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3‑8环烷基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C_3‑8环烷氧基、芳基C_1‑4烷氧基、杂芳基C_1‑4烷氧基、杂环基C_1‑4烷氧基、C_3‑8环烷基C_1‑4烷氧基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自C_1‑4烷氧基、R2e、卤素、OH、OR2e、OCOR2e、SH、SR2e、SCOR2e、NH₂、NO₂、NHR2e、NHSO₂NH₂、NHSO₂R2e、NR2eCOR2f、NHC(NH)NH₂、NR2eR2f、NHCOR2e、COR2e、CSR2e、CN、COOH、COOR2e、CONH₂、CONHOH、CONHR2e、CONHOR2e、C(NOH)NH₂、CONR2eR2f、SO₂R2e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR2eR2f中的一个或多个所取代，其中，R2e和R2f独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R2e和R2f与与其相连的杂原子一起可形成杂环基；R5与与其相连的C一起，随式IIa中的双键重排，可相应地形成羰基，或者R5选自氢、C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3‑8环烷基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5a、卤素、OH、OR5a、SH、SR5a、OCOR5a、SCOR5a、NH₂、NO₂、NHR5a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R5a、NR5aCOR5b、NHCOR5a、NHC(NH)NH₂、NR5aR5b、COR5a、CSR5a、CN、COOH、COOR5a、CONH₂、CONHOH、CONHR5a、CONHOR5a、C(NOH)NH₂、CONR5aR5b、SO₂R5a、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR5aR5b，其中，R5a和R5b独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R5a和R5b与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R5为C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自卤素、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R5c、C_1‑6烷基、OH、OR5c、OCOR5c、SH、SR5c、SCOR5c、NH₂、NO₂、NHR5c、NHSO₂NH₂、NHSO₂R5c、NR5cCOR5d、NHCOR5c、NHC(NH)NH₂、NR5cR5d、COR5c、CSR5c、CN、COOH、COOR5c、CONH₂、CONHOH、CONHR5c、CONHOR5c、C(NOH)NH₂、CONR5cR5d、SO₂R5c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR5cR5d中的一个或多个所取代，其中，R5c和R5d独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R5c和R5d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R5的取代基为C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C_3‑8环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自卤素、R5e、C_1‑6烷基、OH、OR5e、OCOR5e、SH、SR5e、SCOR5e、NH₂、NO₂、NHR5e、NHSO₂NH₂、NHSO₂R5e、NR5eCOR5f、NHCOR5e、NHC(NH)NH₂、NR5eR5f、COR5e、CSR5e、CN、COOH、COOR5e、CONH₂、CONHOH、CONHR5e、CONHOR5e、C(NOH)NH₂、CONR5eR5f、SO₂R5e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR5eR5f中的一个或多个所取代，其中，R5e和R5f独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R5e和R5f与与其相连的杂原子一起可形成杂环基；R6选自C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、R6a、卤素、OH、OR6a、SH、SR6a、OCOR6a、SCOR6a、NH₂、NO₂、NHR6a、NHSO₂NH₂、NHSO₂R6a、NR6aCOR6b、NHCOR6a、NHC(NH)NH₂、NR6aR6b、COR6a、CSR6a、CN、COOH、COOR6a、CONH₂、CONHOH、CONHR6a、CONHOR6a、C(NOH)NH₂、CONR6aR6b、SO₂R6a、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR6aR6b，其中，R6a和R6b独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R6a和R6b与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R6为杂芳基或杂环基时，这些基团各自可选地被一个或多个氧原子所取代，当R6为C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、C_3‑8环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自卤素、R6c、C_1‑6烷基、C_1‑6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、芳基C_1‑6烷氧基、杂芳基C_1‑6烷氧基、杂环基C_1‑6烷氧基、OH、OR6c、OCOR6c、SH、SR6c、SCOR6c、NH₂、NO₂、NHR6c、NHSO₂NH₂、NHC(NH)NH₂、NHSO₂R6c、NR6cCOR6d、NHCOR6c、NR6cR6d、COR6c、CSR6c、CN、COOH、COOR6c、CONH₂、CONHR6c、CONHOR6c、CONHOH、C(NOH)NH₂、CONR6cR6d、SO₂R6c、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR6cR6d中的一个或多个所取代，其中，R6c和R6d独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R6c和R6d与与其相连的杂原子一起可形成杂环基，其中，当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，这些基团各自可选地被一个或多个氧原子所取代，或者当R6的取代基为C_1‑6烷基、C_1‑6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1‑6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、芳基C_1‑6烷基、杂芳基C_1‑6烷基、杂环基C_1‑6烷基、芳基C_1‑6烷氧基、杂芳基C_1‑6烷氧基、杂环基C_1‑6烷氧基、C_3‑8环烷基，或包含一个或多个这些基团的基团时，这些基团各自可选地被选自卤素、R6e、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、OH、OR6e、OCOR6e、SH、SR6e、SCOR6e、NH₂、NO₂、NHR6e、NHSO₂NH₂、NHC(NH)NH₂、NHSO₂R6e、NR6eCOR6f、NHCOR6e、NR6eR6f、COR6e、CSR6e、CN、COOH、COOR6e、CONH₂、CONHOH、CONHR6e、CONHOR6e、C(NOH)NH₂、CONR6eR6f、SO₂R6e、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NR6eR6f中的一个或多个所取代，其中，R6e和R6f独立地选自C_1‑6烷基、取代的C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑8环烷基和杂环基，或R6e和R6f与与其相连的杂原子一起可形成杂环基；和R8为氢或选自C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C_3‑8环烷基和酰基的基团，其中，这些基团各自可选地被选自卤素、羟基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基和酰基中的一个或多个所取代，其中，当R8的取代基为C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或酰基时，这些基团各自可选地被选自卤素、羟基、C_1‑6烷氧基、杂环基、C_1‑6烷基氨基和C_1‑6二烷基氨基中的一个或多个所取代，所述的杂环基可选地被1至3个选自卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基和杂芳基的基团所取代，其中，当R8的取代基为芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基、或杂环氧基时，这些基团各自可选地被选自卤素、羟基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基氨基、C_1‑6二烷基氨基、芳基和酰基中的一个或多个所取代，所述的芳基可选地被1至3个选自卤素和C_1‑6卤代烷基的基团所取代。