[发明专利]一种依替米贝的合成方法

摘要

本发明公开了一种依替米贝的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中，滴加DEAC甲苯溶液进行反应，制得EZE-15；加入镁屑、THF，滴加4-氟溴苯的THF溶液，制得油状EZE-8；加入乙基苯，搅拌；滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂，加入催化剂反应制得EZE-9；加入THF、EtOH，搅拌，加入5％Pd/c，用高纯氮气置换反应瓶中的空气后通入高纯氢，LC至反应完全；得粗品EZE-10；粗品经异丙醇和水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE-10；本方法合成的依替米贝纯度高，使用的设备简单，步骤简化，生产成本低，适合工业生产。

主权项

一种依替米贝的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：(1)在惰性气体的保护下，N,O‑二甲基羟胺盐酸盐和EZE‑5加入溶剂中，滴加DEAC甲苯溶液进行反应，20％NH₄Cl水溶液淬灭反应，静置分层，弃去下层的水层，有机层用10％NaOH溶液和水各洗一次，减压浓缩至干，制得EZE‑15；(2)惰性气体的保护下，加入镁屑至THF中，滴加4‑氟溴苯的THF溶液，50℃以下，制备格氏试剂；格氏试剂用玻璃纤维滤纸过滤；将步骤(1)制得的EZE‑15溶于THF溶液，‑5～0℃下滴加至格氏试剂中反应1小时，滴加醋酸水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯静置分层，弃去水层；有机层分别用0.5％％NaHCO3水溶液和1％NaCl洗涤；洗涤后的有机层加入无水硫酸钠和活性炭搅拌后过滤，滤液减压浓缩，制得油状EZE‑8；(3)取制得的EZE‑8加入乙基苯，搅拌；滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂，加入催化剂(S,S)‑teth‑TsDPEN‑RuCl，35‑40℃反应24小时，HPLC监控EZE‑8残留0.5％后降温至室温；滴加纯化水后搅拌30mins后抽滤，滤饼用少量乙基苯和水各洗涤一次得白色固体湿品，减压干燥得白色结晶性粉末EZE‑9；(4)向步骤(3)制备的EZE‑9加入THF、EtOH，搅拌，加入5％Pd/c，用高纯氮气置换反应瓶中的空气后通入高纯氢，反应瓶压力在0.005‑0.010MPa之间，反应温度控制在50‑55℃，TLC至反应完全；降温至室温，抽滤，滤液减压浓缩至干，得粗品EZE‑10；粗品经异丙醇和水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE‑10。