[发明专利]厄洛替尼中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种厄洛替尼中间体的制备方法，具体步骤为：1)将香兰素溶解在有机溶剂I中，加三氯化铝，滴加吡啶，反应得ELTA；2)将ELTA溶解在有机溶剂II中，加入2‑氯乙基甲基醚、碳酸钾和相转移催化剂，反应得ELTB；3)将ELTB投入水中，加入碱、高锰酸钾反应得ELTC；4)在甲醇中滴加浓硫酸，将ELTC加入该反应体系，反应得ELTD；5)在浓硝酸中滴加浓硫酸混合，将ELTD溶解在有机溶剂IV中，在反应体系中滴加配好的混酸，反应得ELTE；6)在有机溶剂V中投入ELTE、铁粉和氯化铵，滴加浓盐酸，反应得ELTF；7)在有机溶剂VI中加入ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸铵，反应得到产品。

主权项

1.一种厄洛替尼中间体的制备方法，其特征在于，由原料香兰素依次经过脱甲氧基、进行氧烷基化、氧化成羧酸、酯化、硝化、还原、关环得到，反应方程式如下：具体步骤为：1)将香兰素溶解在有机溶剂I中，控制温度在0～10℃，然后加入无水三氯化铝，在0～20℃条件下滴加吡啶，反应完后将反应液温度控制在室温，淬灭反应，静置分层，萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏后得到的固体打浆，过滤，淋洗滤饼，干燥得中间体ELTA；所述有机溶剂I为氯仿或者二氯甲烷；2)将中间体ELTA溶解在有机溶剂II中，然后加入2‑氯乙基甲基醚、碳酸钾和相转移催化剂，氮气下反应，反应完后过滤，用有机溶剂III淋洗滤饼，得到滤液，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入有机溶剂III，降至室温，用碱溶液洗，分出有机相，水洗，干燥，减压浓缩，得中间体ELTB；所述有机溶剂II为二甲基甲酰胺，反应温度为105～110℃，反应时间为13～14h；所述有机溶剂III为乙酸乙酯或二氯甲烷，碱溶液为氢氧化钠或者氢氧化钾溶液；所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或者四丁基溴化铵；3)将中间体ELTB投入水中，搅拌下降温至0～10℃，加入碱、溶解，控制温度在0～10℃的条件下，加入高锰酸钾并搅拌，然后升温至40～60℃保温反应；反应完后热过滤，洗涤滤饼，将滤液降温至‑5～10℃并控温‑5～10℃滴加酸调节pH值至1.8‑2.2，析晶，固体保温‑5～0℃搅拌，过滤，淋洗固体，减压干燥，得中间体ELTC；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；4)控制温度在0～10℃下在甲醇中滴加浓硫酸，将中间体ELTC加入该反应体系中，升温回流反应，反应液减压浓缩，向残余物中加水，降温至室温，萃取，水洗，干燥，中间体ELTD；5)控制温度在0～10℃下在浓硝酸中滴加浓硫酸混合备用，将中间体ELTD溶解有机溶剂IV中并控温0～10℃，在反应体系中滴加配好的混酸，升温至40～60℃反应；反应完后降温至0～10℃，加水分层，用有机溶剂IV萃取，水洗，干燥，过滤，蒸馏，得中间体ELTE；所述有机溶剂IV为氯仿；6)在有机溶剂V中投入中间体ELTE、铁粉和氯化铵，氮气保护下滴加浓盐酸，升温至70～90℃回流反应，反应完后降温至30～40℃，过滤，滤饼用有机溶剂V润洗；滤液浓缩至干，得中间体ELTF；所述有机溶剂V为乙醇；7)在有机溶剂VI中加入中间体ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸铵，回流反应，反应完全后，冷却至50～60℃，加入有机溶剂VI，保温搅拌，冷却，搅拌，过滤，得到产品；所述有机溶剂VI为甲醇。