[发明专利]克唑替尼中间体（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法

摘要

本发明属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域，具体涉及克唑替尼中间体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，该方法以1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮为原料，在手性催化剂、碱及氢气作用下得到克唑替尼(crizotinib)的手性中间体S-1-(2，6-二氯-3-氟)苯乙醇；其中所述的手性催化剂组成为[MX₂((S)-a)((R,R)-b)]，其由手性双膦配体化合物a、手性氮配体化合物b和金属盐类催化剂MX₂(P-cymene)配位组合而成。本发明给出的合成方法，可高对映选择性制备克唑替尼的中间体，中间体的ee％可达到98％，且催化剂的摩尔用量仅为反应底物1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮的1/150000～1/50000，底物能够转化完全。

主权项

一种制备克唑替尼中间体(S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的方法，其特征在于，将1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙酮、手性催化剂、碱、溶剂按照1：1/150000～1/50000：1/100～1/10：3～8的摩尔比在反应容器内充分混合后，在氢气氛围下升温反应，维持反应温度在20～80℃，反应5h以上至所述反应容器内氢气压力保持不变，结束反应，得到含有克唑替尼中间体(S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇的溶液，蒸发浓缩所述溶液，用萃取法分离提纯得到克唑替尼中间体(S)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙醇；所述的手性催化剂结构为[MX₂((S)‑a)((R,R)‑b)]，其由手性双膦配体化合物a、手性氮配体化合物b与金属盐类催化剂MX₂(P‑cymene)配位组合而成，所述化合物a及化合物b的结构式如下：其中，Q为氮原子，R¹为苯基、4‑甲基苯基或3，5‑二甲基苯基中的任一种，R²为氢原子、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基中的任一种；R³为C1～C4的烷基或烷氧基中的任一种；R⁴为氢原子、C6～C10的芳基或C1～C6的烷基中的任一种；R⁵为C6～C10的芳基或C1～C6的烷基中的任一种；M为Ru、Rh、Ir中的任一种；X为卤素原子。