[发明专利]一种盐酸头孢卡品酯的制备方法

摘要

本发明属于抗生素合成技术领域，涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其由包括如下步骤1)7‑ACA在含有四级铵盐的溶液中，在‑5‑5℃下与氢氧化钠反应生成7‑DACA；2)含有7‑DACA、二异丙胺、苯基三乙基氯化铵的溶液，于0‑10℃加入(头孢卡品酯侧链酸,化合物5)于‑15‑0℃下与甲基磺酰氯反应的溶液反应，得到化合物(4)；化合物4与氯磺酸异氰酸酯反应得到化合物(3)；进一步与特戊酸碘甲酯反应得到化合物(2)；化合物(2)在盐酸甲醇溶液中脱保护基得到盐酸头孢卡品酯(化合物1)。

主权项

一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：1）7‑ACA，加入甲醇和水，于‑5‑5℃下加入四级铵盐搅拌溶解，维持此温度下滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，滴毕，维持此温度继续搅拌0.5‑1.0小时，然后加盐酸调节pH至中性，析出固体，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得7‑DACA；2）(Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酸)加二氯甲烷搅拌至溶解，于‑15‑0℃下加入三乙胺，搅拌后加入甲基磺酰氯，维持温度‑15‑0℃，搅拌反应1 h后，停止反应，得微黄色液体，置于‑15‑0℃；7‑DACA加入甲醇、二异丙胺、苯基三乙基氯化铵搅拌溶解后冷却至0‑10℃，将上述所得微黄色液体加入，保持溶液温度0‑10℃，搅拌反应1‑2h，自然升至室温，加水稀释，用盐酸调节溶液pH至3‑4，去掉水层，有机层水洗后减压蒸除溶剂，得微黄色固体，乙酸乙酯重结晶，得类白色粉末状固体7‑((2Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酰基)氨基‑3‑羟甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸；3）7‑((2Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酰基)氨基‑3‑羟甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸溶于无水乙酸乙酯中，加入二异丙胺，缓慢滴加含氯磺酸异氰酸酯的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后控制温度搅拌反应2h，再加入二异丙胺的水溶液，搅拌反应，析出固体，即为(6R,7R)‑7‑[[(Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酰]氨基]‑3‑氨基甲酰氧甲基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸的二异丙胺盐；4）(6R,7R)‑7‑[[(Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酰]氨基]‑3‑氨基甲酰氧甲基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸的二异丙胺盐和碳酸钾加DMF溶解，冷却到‑15℃ 左右，滴加特戊酸碘甲酯的DMF 溶液，保持‑15℃，搅拌30min 后，补加碳酸钾，继续搅拌30min 后，加入10mL 10% 磷酸水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，除去溶剂得(6R,7R)‑3‑((氨基羰基)氧)甲基‑7‑(((Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酰)氨基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸(2，2‑二甲基氧丙氧基甲基)酯；5）(6R,7R)‑3‑((氨基羰基)氧)甲基‑7‑(((Z)‑2‑(2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑基)‑2‑戊烯酰)氨基)‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂二环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸(2，2‑二甲基氧丙氧基甲基)酯加甲醇溶解，室温搅拌下加入2N HCl 甲醇溶液，2N HCl ：甲醇=1:1，室温下搅拌1 小时，析出固体，过滤，固体用纯化水和丙酮洗涤，得白色固体，即为盐酸头孢卡品酯；步骤1）所述的四级铵盐为四正丁基氯化铵，其用量为7‑ACA质量的5%‑15%。