[发明专利]一种包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒及其制备方法和应用，其特征在于首先合成可逆加成‑断裂链转移聚合试剂ETP，然后用ETP与聚乙二醇5000单甲醚反应生成ETP‑PEG5K，再使ETP‑PEG5K在偶氮二异丁腈的催化下引单体丙烯酸聚合，获得亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA；PEG‑PAA的部分羧基与顺铂发生配位结合，使顺铂接在PEG‑PAA上，然后使用钙离子胶束成核的方法使PEG‑PAA形成胶束，最后胶束再与磷酸氢根结合形成磷酸钙矿物层，使得顺铂被磷酸钙层包埋，即获得包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒。本发明的产物具有良好的生物相容性、颗粒稳定性和pH响应性。

主权项

一种包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒的制备方法，其特征在于：首先合成可逆加成‑断裂链转移聚合试剂ETP，然后用ETP与聚乙二醇5000单甲醚反应生成大分子引发剂ETP‑PEG5K，再使ETP‑PEG5K在偶氮二异丁腈的催化作用下引发单体丙烯酸聚合，获得亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA；亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA的部分羧基先与顺铂发生配位结合，使顺铂接在亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA上，然后使用钙离子胶束成核的方法使亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA形成胶束，最后胶束再与磷酸氢根结合形成磷酸钙矿物层，使得顺铂被磷酸钙层包埋，即获得包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒；所述ETP的结构式如式(1)所示：所述亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA的结构式如式(2)所示，式中m＝35～163：所述包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒的制备方法，具体是按如下步骤进行：A、合成可逆加成‑断裂链转移聚合试剂ETP：将24.852g乙硫醇和60mL蒸馏水混合并搅拌，在冰浴条件下缓慢滴加32g质量浓度为50％的NaOH溶液，再加入20mL丙酮并搅拌30min，再加入34.2g二硫化碳并搅拌30min；然后缓慢滴加62.73g 2‑溴丙酸，再缓慢滴加32g质量浓度为50％的NaOH溶液；当放热停止后，移除冰浴；然后加入60mL蒸馏水，在室温条件下反应24h；反应结束后，再在冰浴条件下加入60mL蒸馏水，慢慢用浓盐酸调节pH至2，所得到的油状物用二氯甲烷萃取3次，旋蒸除去二氯甲烷，然后用正己烷进行重结晶，所得淡黄色晶体即为ETP；B、合成大分子引发剂ETP‑PEG5K：取2.1034g步骤A所获得的ETP溶解于10mL甲苯中，获得ETP溶液；取5g聚乙二醇5000单甲醚溶解在20mL甲苯中，然后加入2.2693g二环己基碳二亚胺和12.95mg 4‑二甲氨基吡啶，再用恒压滴液漏斗滴加ETP溶液，并反应12h；反应结束后，过滤掉所产生的沉淀二环己基脲；旋蒸除去部分甲苯，然后在冰乙醚中沉淀，所得固体粉末旋干，即为ETP‑PEG5K；C、合成亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA将丙烯酸于室温条件下用氢化钙干燥24小时，然后减压蒸馏；将2.1616g ETP‑PEG5K、1.5～3g丙烯酸和13.67mg偶氮二异丁腈溶解在30mL 1,4‑二氧六环中，冰浴条件下通干燥的N2 30min；移至60℃油浴锅中，反应24h；反应结束后，所得溶液在蒸馏水中透析一周，透析完成后冻干，即得亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA；D、制备包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒将10mg顺铂和11mg Ag2NO3溶解在10mL蒸馏水中，在避光条件下搅拌4h，离心、过滤去除沉淀，获得顺铂溶液；将44.6mg步骤C所获得的亲水性嵌段共聚物PEG‑PAA溶解在15mL蒸馏水中，并用1M NaOH溶液调节pH至8，然后加入到所述顺铂溶液中，37℃水浴条件下避光反应12h；然后加入1.335mL 0.1M Ca(NO3)2溶液并搅拌反应5h，再加入2.670mL 0.1M Na2HPO4溶液，继续搅拌10h，对所获得的溶液透析24h，透析后冻干，即可得到目标产物包埋顺铂的磷酸钙纳米颗粒。