[发明专利]一种依折麦布的合成工艺

摘要

本发明涉及心血管类药物合成领域，具体涉及一种降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量的药物依折麦布的合成工艺。本发明以对氟苯甲酰基丁酸为原料，经过五步合成步骤制备帕依折麦布。相比现有文献报道的方法，本发明设计了更简短、有效、实用的工艺路线，操作简单，工艺稳定，更适合大规模化生产。

主权项

一种依折麦布的合成工艺，其特征在于包括如下步骤:步骤1：将对氟苯甲酰基丁酸与有机溶剂，有机碱及酯化试剂特戊酰氯混合反应将其活化成反应活性高的活性酯，然后加入S‑4苯基恶唑烷酮缩合反应生成化合物Ⅰ的反应液，经过有机溶剂萃取水洗浓缩成粗品，粗品经有机溶剂重结晶得化合物Ⅰ。步骤2：将R‑二苯基脯氨醇与甲基硼酸按比例(1:0.8‑1:1.2)溶于非质子有机溶剂溶，回流分馏出水，浓缩得催化剂Ⅴ。催化剂Ⅴ与硼烷二甲硫醚或硼烷四氢呋喃溶液混合于有机溶剂中，于低温下反应得化合物Ⅱ反应液，经淬灭，萃取水洗干燥浓缩得化合物Ⅱ步骤3：将化合物Ⅱ与4‑[[(4‑氟苯基)亚胺]甲基]‑苯酚混合溶解于有机溶剂，加入有机碱做缚酸剂，加入三甲基氯硅烷给羟基上三甲基硅保护，在低温下加入强路易斯酸发生取代反应生成中间体Ⅲ反应液，反应液加酸淬灭，加亚硫酸氢钠淬灭，加盐酸调节PH＝2左右，有机溶剂萃取，弱碱水溶液洗至约中性，浓缩，乙酸乙酯正庚烷结晶的化合物Ⅲ步骤4：化合物Ⅲ溶解于有机溶剂在保护剂N,O‑双(三甲基硅基)乙酰胺作用下，碱性环化剂反应生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ反应液直接加入酸去保护，得到目标产物反应液，直接加水冷却析晶过滤得粗品，粗品经异丙醇结晶冷却过滤得到目标产物依折麦布。