[发明专利]一种依折麦布的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及心血管类药物合成领域，具体涉及一种降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量的药物依折麦布的合成工艺。

背景技术

依折麦布，英文名称为Ezetimibe，化学名称为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺，结构式如下所示，原研厂家是默克-先灵葆雅。帕拉米韦本身是一种环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂。该药物能能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。它是他汀治疗的理想伴侣，与他汀剂量加倍或换用更强效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治疗达标率，且安全性和耐受性良好。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布可被视为合理选择。其也是冠心病高危和极高危患者降胆固醇二线治疗的首选方案。该药物具有广阔的市场前景。

依折麦布合成路线较多，但之前所见路线要么合成步骤长，收率低，要么起始物料昂贵成本高，要么副产物多，尾气废水废物料对环境产生压力，本发明设计的合成工艺路线起始物料易得，反应路线不长，收率高，反应条件温和。已完成三批次工艺验证及审批核查，为大规模生产提供有力的技术支持及可行性，为需求日益扩大的市场和药品价格的稳定提供有力的保障。

在现有及文献描述的合成工艺方面，原研厂家先灵葆雅的专利WO200034240中公布了一种手性合成方法，使用CBS还原得到的(S)-3-羟基化合物作为原料，在羰基的α-位接支链的同时上羟基三甲基硅基，然后成环、去除保护剂得到依折麦布。该合成方法手性选择性不高，纯化过程损失较大，收率低，不适合工业化生产。和WO2010006954几篇专利报道了首先通过生物转化或者不对称催化构筑出3-取代-2-氮杂环丁酮，然后再进行4-位的烷基化反应合成依折麦布，由于放大工艺的复杂性，很多厂家在实际生产中没法使用。国内虽然也有数篇尚在公开期的专利(CN 103435525CN 103739537CN 103877051CN 104163783CN 104356041)，但都没有很好的解决问题。低收率及严格的反应条件成为限制其大规模生产工业化的瓶颈。本专利所述合成方法条件温和，整体收率高，很好地解决了该药品生产的难题。

发明内容

有鉴于上面描述的情况，本发明的目的是克服现有依折麦布合成工艺中存在的问题，提供一种反应条件温和、成本低廉、安全环保的依折麦布合成工艺。为了实现这个目的，我们开发了一种创新、实用的方法，改进了依折麦布合成工艺，降低了其生产成本。我们以对氟苯甲酰基丁酸及S-四苯基恶唑烷酮为起始原料，经过5步合成反应制得依折麦布。本发明采用如下合成路线:

具体步骤如下：

步骤1：将对氟苯甲酰基丁酸与有机溶剂，有机碱及酯化试剂特戊酰氯混合反应将其活化成反应活性高的活性酯，然后加入S-4苯基恶唑烷酮缩合反应生成化合物Ⅰ的反应液，经过有机溶剂萃取水洗浓缩成粗品，粗品经有机溶剂重结晶得化合物Ⅰ。

步骤2：将R-二苯基脯氨醇与甲基硼酸按比例(1:0.8-1:1.2)溶于非质子有机溶剂溶， 回流分馏出水，浓缩得催化剂Ⅴ。催化剂Ⅴ与硼烷二甲硫醚或硼烷四氢呋喃溶液混合于有机溶剂中，于低温下反应得化合物Ⅱ反应液，经淬灭，萃取水洗干燥浓缩得化合物Ⅱ

步骤3：将化合物Ⅱ与4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚混合溶解于有机溶剂，加入有机碱做缚酸剂，加入三甲基氯硅烷给羟基上三甲基硅保护，在低温下加入强路易斯酸发生取代反应生成中间体Ⅲ反应液，反应液加酸淬灭，加亚硫酸氢钠淬灭，加盐酸调节PH＝2左右，有机溶剂萃取，弱碱水溶液洗至约中性，浓缩，乙酸乙酯正庚烷结晶的化合物Ⅲ

步骤4：化合物Ⅲ溶解于有机溶剂在保护剂N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺作用下，碱性环化剂反应生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ反应液直接加入酸去保护，得到目标产物反应液，直接加水冷却析晶过滤得粗品，粗品经异丙醇结晶冷却过滤得到目标产物依折麦布。