[发明专利]一种地瑞那韦中间体的制备方法

摘要

本发明提供了一种地瑞那韦中间体的制备方法，以L-苯丙氨酸为原料，经过酯化作用、烷基化、酰化作用、钯炭还原、环化等步骤合成(2R,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷的方法。本发明采用便宜的苄基保护了氨基，其工艺合理、操作简单、成本低廉和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。

主权项

一种地瑞那韦中间体的制备方法，包括如下步骤：一个制备L‑苯丙氨酸甲酯的步骤，将L‑苯丙氨酸溶解于甲醇中，控制温度在‑2~2℃和氮气环境下，滴加3~4当量的二氯亚砜，滴加完毕后，控制反应温度30~50℃，搅拌反应12~14h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体L‑苯丙氨酸甲酯；一个制备N,N‑二苄基‑L‑苯丙氨酸甲酯的步骤，将L‑苯丙氨酸甲酯与3~4当量氯化苄溶解在四氢呋喃溶剂中，在室温下反应10~12h，反应结束后，经过碳酸钾碱化，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到无色油状液体N,N‑二苄基‑L‑苯丙氨酸甲酯；（3）一个制备(3S)‑二苄胺‑1‑氯‑2‑酮‑4‑苯丁烷的步骤，将N,N‑二苄基‑L‑苯丙氨酸甲酯与1~2当量的溴氯甲烷溶解于丁基锂和四氢呋喃溶剂中，保持反应在‑80℃~‑50℃氩气环境下，搅拌反应2~3h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(3S)‑二苄胺‑1‑氯‑2‑酮‑4‑苯丁烷；（4）一个制备(2R,3S)‑二苄胺‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑苯丁烷的步骤，将(3S)‑二苄胺‑1‑氯‑2‑酮‑4‑苯丁烷溶解于甲醇和二氯甲烷溶剂中，保持反应在‑20℃~‑5℃氩气环境下，分批加入1~2当量的硼氢化钾，搅拌反应1~2h，反应结束后，经过二氯甲烷萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)‑二苄胺‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑苯丁烷；一个制备(2S,3R)‑2‑氨基‑4‑氯‑1‑苯丁烷‑3‑醇的步骤，将(2R,3S)‑二苄胺‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑苯丁烷溶于甲醇溶剂中，在氮气环境下加入0.1~0.2当量的钯炭氢氧化物，然后通入氢气，控制温度30~50℃，搅拌反应2~4h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2S,3R)‑2‑氨基‑4‑氯‑1‑苯丁烷‑3‑醇；一个制备(2R,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑苯基丁烷的步骤，将(2S,3R)‑2‑氨基‑4‑氯‑1‑苯丁烷‑3‑醇溶于三乙胺和二氯甲烷中，滴加1.2~1.5当量的二碳酸二叔丁酯，在常温常压下反应2~4h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑苯基丁烷；一个制备(2R,3S)‑1,2‑环氧‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基丁烷的步骤，将(2R,3S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑1‑氯‑2‑羟基‑4‑苯基丁烷溶于氢氧化钠溶液和异丙醇的混合液中，控制反应温度0~10℃，搅拌反应1~2h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)‑1,2‑环氧‑3‑叔丁氧羰基氨基‑4‑苯基丁烷。