[发明专利]一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法

摘要

本发明公开了一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法,通过优化取代反应、水解反应、取代反应、成盐反应及重结晶提纯产品五个步骤中的具体操作条件和工艺参数，即采用减压蒸去较多的N‑甲基吡咯烷酮，使得第2步反应中9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤大量析出，大大提高了9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的收率，采用二氯甲烷和食盐水进行萃取，使得反应体系中存在的盐分大量析出被过滤除去减少了第二步反应中盐分对于9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的影响，大大提高了9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的纯度，进而来提高产品纯度的方法。

主权项

一种制备高纯富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法,其特征在于采用如下步骤：步骤1,取代反应：室温氮气保护下，将质量比为N‑甲基吡咯烷酮：（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤：叔丁醇镁=4:1:1.2的N‑甲基吡咯烷酮、（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤和叔丁醇镁分别加入反应釜中，于室温下搅拌1小时后加入质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤2倍的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯后，并将反应釜温度升至50~55℃使其反应12h；冷却至室温，加入质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤0.95倍的乙酸调节反应物料的PH=6~7， 90℃减压浓缩蒸去N‑甲基吡咯烷酮，分别加入质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤12~13倍的二氯甲烷，质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤9.6倍的质量浓度为20%食盐水，用乙酸调水层至PH=6~7；室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层加入质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤7.5倍的二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；水层再次加入质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤7.5倍的二氯甲烷萃取，室温搅拌30分钟，过滤，滤液静置分层30分钟；收集所有机相，于有机相中加入质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤1.5倍的无水硫酸钠干燥1h，过滤，将滤液于45℃内减压旋蒸至干，降至室温加入与（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤同等质量的N‑甲基吡咯烷酮搅拌溶清，得到（R）‑9‑（2‑膦酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（乙基）酯的N‑甲基吡咯烷酮溶液;步骤2，水解反应：于搅拌的条件下将质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤1~1.1倍的三甲基溴硅烷加入至上述溶液控制温度50℃以下，加入完毕后升温到50℃反应5h，HPLC监控原料反应完全后停止加热，冷却至室温；搅拌下向反应液中加入质量为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤5倍的水，搅拌30分钟；降温至5℃，水相用30%的NaOH溶液调至pH为3左右；待有固体析出，析晶2h，离心，用水冲洗，至滤液PH为中性，得到白色固体，滤饼100℃鼓风干燥12h，在100℃真空干燥12h，得与（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤等质量的白色9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤固体，两步收率75.3%，HPLC纯度99%；步骤3，取代反应：将上述所得的9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤固体加入反应釜中并分别加入质量比为，9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤：N‑甲基吡咯烷酮：四丁基溴化铵：三乙胺=1:4:1:1.4的N‑甲基吡咯烷酮、四丁基溴化铵和三乙胺，于氮气保护下搅拌加热至50℃，缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯，搅拌反应，8h反应完毕，HPLC监控；停止加热，降温到30℃，向N‑甲基吡咯烷酮层分别加入质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤3‑3.5倍的水和质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤9倍的乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置1h分液；水相再用质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤9倍的乙酸乙酯萃取1次，搅拌30分钟，静置分液1h（萃取温度30℃），收集所有机相；配备质量浓度为每100kg水中含有5kg碳酸氢钠和10kg氯化钠的盐溶液，取上述盐溶液的质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤质量的5.6~5.8倍于30℃下萃取乙酸乙酯相3次，每次30分钟；再用质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤6.2~6.3倍的饱和氯化钠溶液于30℃下萃取乙酸乙酯3次，每次30分钟，静置分液1h；取质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤2倍的无水硫酸钠加入到有机相中1h，过滤后，将滤液于45℃浓缩得到9‑[（R）‑2‑[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤；步骤4，成盐反应：于反应釜内将上述所得物质中分别加入质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤5倍的异丙醇搅拌下加热至55~60℃，溶清后加入质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤0.3倍的富马酸，溶清后继续搅拌1h，停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h，离心；用质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤7.5倍的冷水淋洗湿品，45℃鼓风干燥12h，得到约质量为9‑[（R）‑(2)‑(磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤0.9倍的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品，两步收率55.5%；步骤5，重结晶提纯产品：于上述粗品中加入质量为其5倍的异丙醇，升温至55~60℃溶清后，加入适量富马酸，溶清后继续搅拌0.5h；停止加热，降温至5℃，搅拌析晶1h；离心，异丙醇淋洗；45℃真空干燥12h后得富马酸替诺福韦二吡呋酯精品，收率83.30%,HPLC纯度99.2%,光学纯度100%。