[发明专利]合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法

摘要

本发明涉及一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基)]‑嘧啶‑5‑甲醛的方法，包括环合、卤代、偶联、胺化各步骤，利用易得的脲与异丁酰乙酸酯在碱的作用下一步合成嘧啶环骨架，通过Vilsmeier试剂的作用将嘧啶环上羟基卤代的同时在嘧啶环上插入一个醛基从而避免了DDQ、m‑CPBA、DIBAL‑H、TPAP等物质的使用，该卤代物与对氟苯硼化合物通过suzuki偶联获得化合物Ⅱ，与N‑甲基‑N‑甲磺酰胺在溶剂中保温反应，制得化合物Ⅰ。suzuki偶联反应反应对水不敏感而且无机副产物是无毒的并且易于除去。该方法收率高、反应路线短、原料易得、反应条件易于控制、工艺安全性能好，既可适用于实验室且可用于工业化生产。

主权项

一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其步骤如下：（1）环合：将异丁酰乙酸酯、脲、碱在有机溶剂中反应，所述异丁酰乙酸酯、脲与碱的摩尔比为1：1～2.0：2～3.0，反应1～8h后经浓缩、水洗、萃取、干燥处理得到化合物2，4‑二羟基‑6‑异丙基嘧啶；（2）卤代：在惰性气体保护下将含有化合物IV2，4‑二羟基‑6‑异丙基嘧啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液在‑30～20°C下滴加入Vilsmeier试剂中，保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥处理得化合物Ⅲ2，4‑二氯‑5‑醛基‑6‑异丙基嘧啶；（3）偶联：将化合物Ⅲ2，4‑二氯‑5‑醛基‑6‑异丙基嘧啶、对氟苯硼酸、碱及催化剂在水与有机溶剂的混合体系中，化合物Ⅲ2，4‑二氯‑5‑醛基‑6‑异丙基嘧啶、对氟苯硼酸、催化剂及碱的摩尔比为1：1～1.5：0.5～5 mol%：2～3.0；氮气保护下保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥处理得化合物Ⅱ4‑(4‑氟苯基)‑‑5‑醛基‑6‑异丙基‑2‑氯嘧啶；其中，催化剂选自：Pd（PPh3）4、PdCl2、Pd（dppf）Cl2、Pd（OAc）2、Pd/C以及负载以上催化剂的树脂、分子筛、高分子聚合物中的至少一种；（4）胺化：将N‑甲基‑N‑甲磺酰胺、碱及偶联所得化合物Ⅱ4‑(4‑氟苯基)‑‑5‑醛基‑6‑异丙基‑2‑氯嘧啶在溶剂中保温反应，化合物Ⅱ4‑(4‑氟苯基)‑‑5‑醛基‑6‑异丙基‑2‑氯嘧啶、N‑甲基‑N‑甲磺酰胺及碱的摩尔比为1：1～2.0：2～3.0，经浓缩、水洗、萃取、干燥处理得4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基)]‑嘧啶‑5‑甲醛，即化合物Ⅰ4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基)]‑嘧啶‑5‑甲醛。