[发明专利]合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（rosuvastain calcium），CAS No：147098-20-2,化学名：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。80年代首先由日本盐野义制药公司合成。瑞舒伐他汀是第三代全合成HMG-CoA还原酶抑止剂，其降低低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度胆固醇的作用在已上市他汀类药物中表现最为优秀。其结构式如下：

化合物Ⅰ：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛是制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体。其制备方法在EP0521471、WO2003006439、CN101955463A中均有涉及。

专利EP0521471中公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中涉及了所述化合物Ⅰ的制备方法。主要步骤如下：以对氟苯甲醛与异丁酰乙酯为原料，首先两者缩合；然后该缩合物与S-甲基硫脲在以HMPA为溶剂下缩合成环；该环合物在苯中，通过DDQ氧化成嘧啶环；接着在氯仿中，以m-CPBA氧化硫醚成砜；该砜与甲氨醇溶液反应生成甲胺物；甲胺物通过NaH夺去甲氨上的氢后，与甲磺酰氯反应在氨基上引入一个甲磺酰基；随之以DIBAL-H甲苯溶液还原乙酯基为羟基；最后以TPAP氧化羟基成醛基而得到目标化合物。该合成方法存在如下缺陷：对氟苯甲醛与异丁酰乙酯缩合后，在与S-甲基硫脲缩合成环的过程中是以HMPA为溶剂，该溶剂并不易得；在氧化成嘧啶环的过程中，使用了DDQ及苯，其中DDQ为剧毒物，苯为致癌物；在氧化硫醚成砜的过程中，使用过氧化物m-CPBA，其投料、后处理过程存在较大的安全隐患；在氨基上引入甲磺酰基时使用NaH拔氢，NaH在使用中极易遇湿自燃，存在较大的安全隐患；在将酯基转化为醛基的过程中，需要使用DIBAL-H及TPAP，该两者价格昂贵；该合成路线长达8步，有多处需在低温下反应或需要柱纯化，特别是DIBAL-H还原需要在-74°C下反应；收率低，公开的摩尔收率为14.1%。从以上几点可以发现该工艺路线并不适合于工业化生产。

专利WO2003006439中公开了一种氨基嘧啶化合物的制备方法，其中涉及了所述化合物Ⅰ的部分工艺路线。主要步骤如下：以对氟苯甲醛、异丁基乙酸酯与脲在质子化合物和金属碱存在下缩合成二氢嘧啶酮；使用硝酸氧化二氢嘧啶酮得到2-羟基嘧啶酮；将上步氧化产物2-羟基嘧啶酮与有机磺酰基卤或有机磺酸酐反应；将上步反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应。本路线相比专利EP0521471，其合成路线有所缩短，同时剧毒物DDQ、过氧化物m-CPBA、NaH均未使用。但其仍存在如下缺陷：使用硝酸氧化，虽然避免了剧毒的DDQ的使用。但硝酸本身是一个强腐蚀性试剂，存在较大的安全隐患，同时硝酸在高温氧化、后处理过程中产生大量的酸气，对环境造成很大的污染；在本工艺路线中，步骤与步骤为一步法合成，中间未经任何纯化，必然会对最终产物的质量造成影响；该路线公开栏合成至5位为酯基的化合物时其收率为45.7%，最为主要的是该工艺路线中并未给出从酯基到醛基的合成方法，从而可以确信该工艺路线收率大大低于45.7%。

CN101955463A中公开了一种4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛的合成方法。其主要合成方法如下：对氟苯乙酮与异丁酸乙酯为起始原料，两者缩合后与碘甲烷反应，然后与甲基胍盐酸盐及碳酸铯反应成2-甲胺基嘧啶环，随之甲磺酰氯与氨基反应，然后使用NBS在5位的甲基上溴，最后使用NaI/醋酸酐反应得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛。该方法存在的缺陷在于：仍然使用了高危险性的遇湿依然的NaH,同时对氟苯乙酮与异丁酸乙酯两者缩合收率不高；工艺中使用了剧毒的碘甲烷;使用NBS作为溴化剂存在成本高、副产物分离困难、甲基与异丙基选择性溴化不易控制及必然产生多溴化物而导致产物杂质增多，且难以纯化；反应路线长达七步，收率低至57%，不适于工业化生产。

综上所述，在合成瑞舒伐他汀钙的关键中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛的方法中，均存在收率不高、反应路线长，使用了剧毒、昂贵的原料或应用了不易得、不宜使用的溶剂，或在反应过程中存在超低温等苛刻的反应条件等问题。

发明内容