[发明专利]GIP-GLP-1双重激动剂化合物及方法

摘要

本发明涉及具有GIP和GLP‑1双重活性的酰化GIP类似物及其在治疗代谢疾病中的用途。

主权项

具有通式I的GIP类似物，或者其可药用盐或溶剂合物：R¹‑Tyr‑X2‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑X10‑Ser‑Ile‑X13‑Leu‑X15‑X16‑Ψ‑Ala‑X19‑X20‑X21‑Phe‑X23‑X24‑Trp‑Leu‑X27‑X28‑X29‑X30‑R²   (I)其中R¹是H、C_1‑4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基或pGlu；X2选自Aib和D‑Ala；X10选自Tyr和Leu；X13选自Ala、Tyr和Aib；X15选自Asp和Glu；X16选自Glu和Lys；X19选自Gln和Ala；X20选自Lys和Arg；X21选自Ala和Glu；X23选自Val和Ile；X24选自Asn和Glu；X27选自Leu、Glu和Val；X28选自Ala、Ser和Arg；X29选自Aib、Ala和Gln；X30选自Lys、Gly和Y1，或者不存在；Y1(当存在时)选自Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser、Lys‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser、Gly‑Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Ser、Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Pro‑Ser和Pro‑Ser‑Ser‑Gly‑Ala‑Pro‑Pro‑Ser；Ψ是其中侧链与具有式‑Z¹或‑Z²‑Z¹之取代基缀合的Lys、Arg、Orn或Cys残基；其中：‑Z¹是脂肪链，其在链的一端具有极性基团并且在远离所述极性基团的链端具有与Ψ或Z²的连接‑X‑，其中所述极性基团包含羧酸或羧酸生物电子等排体、膦酸或磺酸基团；且‑X‑是键、‑CO‑、‑SO‑或‑SO₂‑；‑Z²‑(如果存在的话)是下式的间隔区：其使Z¹与Ψ连接；其中：每个Y独立地是‑NH、‑NR、‑S或‑O，其中R是烷基、保护基或者与所述间隔区Z²的其他部分形成键；每个X独立地是键、CO‑、SO‑或SO₂‑；前提是，当Y是‑S时，与其结合的所述X是键；每个V独立地是连接Y和X的二价有机部分；且n是1至10；并且R²是‑NH₂或‑OH。