[发明专利]KRAS G12C的抑制剂

摘要

提供了具有G12C突变体KRAS蛋白质的抑制剂活性的化合物。该化合物具有以下结构(I)：或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中R1、R2a、R3a、R3b、R4a、R4b、G1、G2、L1、L2、m1、m2、A、B、W、X、Y、Z及E如本文所定义。还提供了与这种化合物的制备及用途相关的方法、包含这种化合物的药物组合物及调节G12C突变体KRAS蛋白质活性以供治疗诸如癌症的病症的方法。

主权项

具有以下结构(I)的化合物：或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中：A为CR1、CR2b、NR7或S；B为键、CR1或CR2cG1及G2各自独立地为N或CH；W、X及Y各自独立地为N、NR5或CR6；Z为键、N或CR6a，或若Y为C＝O则Z为NH；L1为键或NR7；L2为键或亚烃基；R1为杂环基、杂芳基或芳基；R2a、R2b及R2c各自独立地为H、卤基、羟基、C1‑C6烃基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6烃氧基、C3‑C8环烃基、杂芳基或芳基；R3a及R3b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤基、氰基、C1‑C6烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R3a与R3b连接以形成碳环或杂环；或R3a为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤基、氰基、C1‑C6烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b连接以形成碳环或杂环；R4a及R4b每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤基、氰基、C1‑C6烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或R4a与R4b连接以形成碳环或杂环；或R4a为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤基、氰基、C1‑C6烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b连接以形成碳环或杂环；R5每次出现时独立地为H、C1‑C6烃基或连至L1的键；R6每次出现时独立地为H、氧基、氰基、氰基烃基、氨基、氨基烃基、氨基烃基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、‑CO2NRaRb、烃基氨基、卤代烃基氨基、羟基烃基氨基、脒基烃基、脒基烃氧基、脒基烃基氨基、胍基烃基、胍基烃氧基、胍基烃基氨基、C1‑C6烃氧基、氨基烃氧基、烃基氨基烃氧基、烃基羰基氨基烃氧基、C1‑C6烃基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烃氧基、杂环基氨基、杂环基烃基氨基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烃氧基、杂芳基氨基、杂芳基烃基氨基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基烃基氨基、芳基烃氧基或连至L1的键，其中Ra及Rb各自独立地为H或C1‑C6烃基或者Ra与Rb连接以形成碳环或杂环；R6a为H、烃基或连至L1的键；R7为H或C1‑C6烃基；m1及m2各自独立地为1、2或3；表示单键或双键，以便满足所有价数；和E为亲电子部分，其能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12的半胱氨酸残基形成共价键，其中W、X、Y或Z中至少一个为CR6，其中R6为连至L1的键，或者W、X或Y中至少一个为NR5，其中R5为连至L1的键，以及条件为若R1为吡啶基，则R2a、R2b或R2c中至少一个不为H。