[发明专利]用于治疗心力衰竭的环状APELIN衍生物

摘要

本发明提供了式I'的合成多肽：X1-R-X3-R-L-X6-X7-K-X9-P-X11-X12-X13或其酰胺、酯或盐、或其生物缀合物，其中X1、X3、X6、X7、X9、X11、X12和X13如本文定义。该多肽和生物缀合物是APJ受体的激动剂。本发明还涉及制备本发明的多肽和生物缀合物的方法，及其治疗用途，诸如治疗或预防急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)、慢性心力衰竭、肺性高血压、心房颤动、布鲁格达氏综合征、室性心动过速、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、局部缺血性心血管疾病、心肌病、心脏纤维化、心律不齐、水潴留、糖尿病(包括妊娠糖尿病)、肥胖症、外周动脉病、脑血管意外、暂时性缺血发作、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、灼伤(包括晒伤)及先兆子痫。本发明还提供了药理学活性剂的组合以及药物组合物。

主权项

具有下面式I的环状多肽：X1‑R‑X3‑R‑L‑X6‑X7‑K‑X9‑P‑X11‑X12‑X13     IX1是该多肽的N‑末端，且不存在或选自Q、A和pE；X3是P，或X3选自C、c、hC和D‑hC；其中C、c、hC或D‑hC的侧链与X6的侧链形成二硫键；X6选自C、c、hC和D‑hC，其中C、c、hC或D‑hC的侧链与X3、X9和X13之一的C、c、hC或D‑hC的侧链形成二硫键；X7是H或Aib；X9是G或X9选自C、c、hC和D‑hC，其中C、c、hC或D‑hC的侧链与X6的侧链形成二硫键；X11是D‑Nle、Nle、M或f；X12不存在或是P、f或a；X13是不存在、F、f、a、y或NaI或X13选自C、c、hC和D‑hC，其中C、c、hC或D‑hC的侧链与X6的侧链形成二硫键；并且其中仅X3、X9和X13中的一个选自C、c、hC和D‑hC；Nle是L‑正亮氨酸；D‑Nle是D‑正亮氨酸；D‑hC是D‑高半胱氨酸hC是L‑高半胱氨酸；Nal是L‑萘丙氨酸；Aib是2‑氨基异丁酸；pE是L‑焦谷氨酸；或该多肽的酰胺、酯或盐；或基本上与其等价的多肽。