[发明专利]作为补体因子D抑制剂的氨基甲基-联芳基衍生物及其应用

摘要

本发明提供了式(I)化合物、本发明化合物的生产方法及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。

主权项

式(I)的化合物或其盐，其中A是‑C(O)NH‑、‑C≡C‑、‑CH₂CH₂‑、S(O)₂N(H)‑或–CHR¹⁰O‑，其中碳或硫连接在包含X、Y和Z的环上；或者A是–N(R¹⁶)CH₂‑或–OCH₂‑，其中氮或氧连接在包含X、Y和Z的环上；或者R是羟基、氨基或C₁‑C₄烷氧基；R¹是氢、苯基、C₃‑C₆环烷基、酰氨基、卤代C₁‑C₆烷基或任选地被羟基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₄烷氧基或氰基取代的C₁‑C₆烷基；R^1a是氢或C₁‑C₄烷基，或CR¹R^1a合在一起形成羰基、亚胺或3‑6元环烷基；R^1a不存在并且CR¹和R¹¹合在一起形成饱和的、不饱和的或芳香族的4、5或6元氮杂环；T是CR²或N；U是CR¹⁴或N；V是CR¹²或N；W是CR¹³或N，其中T、U、V和W中的0、1或2个是N；或者V是N、W是S、T不存在并且U是CR¹⁴；B是CR³或N；X是CR⁶或N；Y是CR⁵或N；Z是CR⁷或N，其中B、X、Y和Z中的0或1个是氮；或者X是N、B是CR³并且Y或Z之一是S或N(H)并且Y或Z中的另一个不存在；R²是氢、C₁‑C₄烷基或卤素；R³是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、NHR⁸、N(R⁸)₂、N(R⁸)C(O)R⁹、‑C(O)NHR⁸、‑C(O)N(R⁸)₂、OR⁹、S(O)₂R⁹、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆链烯基、C₂‑C₆炔基、卤代C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基和具有5、6、9或10个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂芳基，其中各杂环烷基、杂芳基、苯基任选地被0、1、2或3个独立地选自C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷氧基C₁‑C₄烷基、卤素或C₃‑C₆环烷基的取代基取代，其中各杂环烷基或杂芳基任选地进一步被0或1个苯基取代并且其中各烷基、链烯基、炔基、卤代烷基和环烷基任选地被0、1或2个独立地选自羟基、C₃‑C₆环烷基、氨基、NHR⁸、N(R⁸)₂、OR⁹、具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元杂芳基和具有4至7个环原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的杂环烷基的取代基取代，该杂芳基或杂环烷基被0、1或2个独立地选自C₁‑C₄烷基的取代基取代；R⁴表示0、1或2个独立地选自卤素、氰基、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₆环烷基、C₃‑C₆环烷基C₁‑C₄‑烷基、C(O)NH₂、NHC(O)C₁‑C₄烷基、CH₂NHC(O)C₁‑C₄烷基、氨基、单‑和二‑C₁‑C₄烷基氨基和羟基C₁‑C₄烷基的取代基；R⁵是氢、卤素、氰基、C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄烷氧基；R⁶是氢、卤素、C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄烷氧基；R⁷是氢、卤素、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、卤代C₁‑C₄烷基或卤代C₁‑C₄烷氧基，或者R⁷是苯基或具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的5或6元杂芳基；它们均任选地被0、1或2个选自C₁‑C₄烷基、氨基C₁‑C₄烷基、羟基C₁‑C₄烷基、卤素、C₁‑C₄烷氧基、羟基、氨基或单‑或二‑C₁‑C₄烷基氨基的取代基取代；或者R³与R⁵或R⁷之一合在一起形成–O(CH₂)_nO‑基团，其中n是1或2；或者R³和R⁷与它们所连接的原子合在一起形成具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的5或6元芳香族杂环并且其任选地被如下基团取代：C₁‑C₄烷基、C(O)C₁‑C₄烷基、C(O)NH₂、C(O)NHC₁‑C₄烷基、C(O)N(C₁‑C₄烷基)₂、S(O)₂C₁‑C₄烷基、S(O)₂C₃‑C₆环烷基、任选取代的S(O)₂苯基，其中的苯基任选地被0、1或2个C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄烷氧基取代、或C₁‑C₄烷氧基；R⁸在每次出现时独立地选自氢、C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、苄基、C₁‑C₄烷酰基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C₁‑C₆烷基或卤代C₁‑C₆烷基任选地被C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₆环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C₁‑C₄烷基、卤代C₁‑C₄烷基、CH₂CO₂H、C₃‑C₆环烷基或C₁‑C₄烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C₁‑C₄烷基、CO₂C₁‑C₄烷基、C(O)NHC₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₄烷氧基或稠合的苯并环的取代基取代，并且其中各环烷基任选地被0、1或2个独立地选自卤素或C₁‑C₄烷基的取代基取代；R⁹在每次出现时独立地选自氢、C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、苄基、苯甲酰基、苯基、4至6元杂环烷基、杂芳基，其中C₁‑C₆烷基或卤代C₁‑C₆烷基任选地被C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₆环烷基、被C₁‑C₄烷基取代的C₃‑C₆环烷基、氰基、4至6元杂环烷基或杂芳基取代，其中苯基或苄基任选地被0、1或2个选自C₁‑C₄烷基、CH₂CO₂H、C₃‑C₆环烷基或C₁‑C₄烷氧基的取代基取代，并且其中各杂环烷基或杂芳基任选地被0、1或2个独立地选自C₁‑C₄烷基、CO₂C₁‑C₄烷基、C(O)NHC₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₄烷氧基或稠合的苯并环的取代基取代，其中的苯并环任选地被卤素取代；R¹⁰是氢或C₁‑C₄烷基，或R⁷和R¹⁰合在一起形成–(CH₂)_p‑基团或–O‑(CH₂)_q‑基团，其中p是2、3或4并且q是1或2；R¹¹是氢或C₁‑C₄烷基；R¹²是氢、卤素、羟基、C₁‑C₄烷基或C₁‑C₄烷氧基；R¹³是氢或卤素；R¹⁴是氢或卤素；R¹⁵是氢、C₁‑C₄烷基或NHC(O)R¹⁶；并且R¹⁶是C₁‑C₄烷基或环丙基，它们均任选地被苯基取代；或者R⁷和R¹⁶合在一起形成二价的C₂‑C₃亚烷基。