[发明专利]用于治疗心力衰竭和增加心脏功能的不能产生环腺苷酸的腺苷酸环化酶和组合物和方法

摘要

本发明提供用于治疗、改善或保护(预防)患有心脏疾病或心力衰竭或降低的心脏功能或具有患心脏疾病或心力衰竭或降低的心脏功能的风险的个体或患者的方法，其包括：提供不能产生环腺苷酸的(不能产生cAMP的)腺苷酸环化酶6型(AC6)蛋白质或多肽(也被称为“AC6mut”)或可操作地连接到转录调控序列的编码AC6mut的核酸或基因。

主权项

一种用于以下的方法或体内方法或以下的方法：(1)治疗患有心脏疾病或心力衰竭或具有患心脏疾病或心力衰竭的风险的受试者；(2)针对以下来治疗、改善、逆转其效应、保护或预防个体或患者：心脏疾病、心力衰竭、心脏功能或心输出量的降低、由于心脏感染或心脏病况所致的心脏功能或心输出量的降低，(3)通过增加完整心肌细胞中肌浆网(SR)Ca²⁺摄取和/或具有缩短的松驰时间的增加的Ca²⁺瞬变来增强完整心肌细胞中的钙处置，(4)抑制心肌细胞中细胞内cAMP水平的生成，(5)保护心肌细胞免受程序化细胞死亡(凋亡)信号影响，或降低在凋亡信号之后被信号传导至程序化细胞死亡(凋亡)的心肌细胞数量，或(6)在心力衰竭患者中或在患有导致心脏功能或心输出量降低的心脏感染或心脏病况的个体中：增加心脏功能或心输出量，降低症状和/或降低死亡率；或降低心力衰竭的住院频率，所述方法包括：(a)提供：(i)不能产生环腺苷酸的(不能产生cAMP的)腺苷酸环化酶6型(AC6)蛋白质或多肽(也被称为“AC6mut”),其中任选地，所述AC6mut是重组的、合成的、拟肽的或分离的AC6mut多肽或肽；或(ii)编码AC6mut的核酸或基因：其中任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因可操作地连接到转录调控序列，其中任选地，所述转录调控序列是启动子和/或增强子或心细胞特异性启动子或肌细胞特异性启动子；或其中任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因可操作地连接到转录调控序列，且任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因包含于递送运载体、载体、表达载体、重组病毒，或等同物中，并且所述递送运载体、表达运载体、载体、重组病毒或等同物可以在细胞中或体内表达所述编码AC6mut的核酸或基因，其中任选地，所述细胞是心细胞或肌细胞；其中所述AC6mut不催化ATP分解为cAMP，或具有催化ATP分解为cAMP的受损能力，并且任选地，所述催化ATP分解为cAMP的受损能力被定义为所述AC6mut仅具有野生型AC6的ATP至cAMP的催化活性的约1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％，并且当所述AC6mut在体内心肌细胞中表达时，左心室(LV)功能不受影响或不降低，或LV功能基本上不受影响或基本上不降低,并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达增加肌浆网Ca²⁺摄取，并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达降低用于SERCA2a激活的EC50，并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达降低受磷蛋白蛋白质的表达，并且任选地，所述取代抑制Mg²⁺结合并且改变Gsα介导的催化核心的激活的效率；(b)向心细胞或心肌细胞递送或施用所述AC6mut或所述编码AC6mut的核酸或基因，或在心细胞或心肌细胞中表达所述AC6mut，或在心细胞或心肌细胞中表达所述编码AC6mut的核酸或基因，其中任选地，所述编码AC6mut的核酸可操作地连接到转录调控序列，或任选地，向心肌细胞或向需要其的个体或患者递送或施用所述递送运载体、载体、表达载体、重组病毒或等同物，并且任选地，向体内所述心细胞或肌细胞递送或施用所述编码AC6mut的核酸或基因是向心肌或心肌细胞的靶向递送，或包括向心脏的直接递送或施用，或包括心内注射或输注，由此：治疗所述患有心脏疾病或心力衰竭或具有患心脏疾病或心力衰竭的风险的受试者，针对心脏疾病、心力衰竭、心脏功能或心输出量的降低、由于心脏感染或心脏病况所致的心脏功能或心输出量的降低治疗、改善或保护(预防)个体或患者，通过增加完整心肌细胞中肌浆网(SR)Ca²⁺摄取和/或具有缩短的松驰时间的增加的Ca²⁺瞬变来增强完整心肌细胞中的钙处置，抑制心肌细胞中细胞内cAMP水平的生成，保护心肌细胞免受程序化细胞死亡(凋亡)信号影响，或降低在凋亡信号之后被信号传导至程序化细胞死亡(凋亡)的心肌细胞数量，或在心力衰竭患者中或在患有导致心脏功能或心输出量降低的心脏感染或心脏病况的个体中：增加心脏功能或心输出量，降低症状和/或降低死亡率。