[发明专利]作为RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/MTOR通路双重抑制剂的喹唑啉和氮杂喹唑啉

摘要

本申请提供了新型喹唑啉和氮杂喹唑啉及其药学可接受的盐。也提供了用于制备这些化合物的方法。通过向患者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物(其中本文定义了X、Y、T和R⁴和R⁶至R^8’)，这些化合物在共调控RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路上是有用的。通过这样的做法，这些化合物在治疗与RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/PTEN/mTOR通路的异常调控有关的疾病上是有效的。使用这些化合物可治疗多种病状，包括以异常细胞增殖为特征的疾病。在一个实施方案中，所述疾病是癌症。

主权项

1.式(I)的化合物：其中：X是CH或N；Y是H、任选取代的C₁‑C₆烷基、OR¹或NR²R³；T是H或C₁‑C₆烷氧基；R¹是任选取代的C₁‑C₆烷基、任选取代的(C₁‑C₆烷基)OH、任选取代的(C₁‑C₆烷基)OC₁‑C₆烷基、任选取代的C₃‑C₈环烷基、任选取代的(C₁‑C₆烷基)NH₂、任选取代的(C₁‑C₆烷基)CO₂H或任选取代的(C₁‑C₆烷基)CONH₂；R²和R³连接以构成任选取代的杂环；R⁴是任选取代的吗啉，所述任选取代的吗啉不被取代或被C₁‑C₆烷基取代；R⁶是其中：M是N或CR¹⁰；Q是N或CR¹³；Z是N或CR¹⁴；R¹⁰是H、C₁‑C₆烷基、卤素、CN或CF₃；R¹²至R¹⁴独立地是，H、卤素、C₁‑C₆烷基或CF₃；R¹⁷是C(O)NHR⁹、H、C₁‑C₆烷基、(C₁‑C₆烷基)‑NH₂或(C₁‑C₆烷基)‑OH、(C₁‑C₆烷基)‑O‑(C₁‑C₆烷基)、CO(C₁‑C₆烷基)或SO₂(C₁‑C₆烷基)；或R¹³和R¹⁷连接以构成任选不饱和的5‑元环；并且R⁹是C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆羟烷基或杂芳基；R⁷是任选取代的芳基、任选取代的C₁‑C₆烷基或任选取代的杂芳基；R⁸是H或卤素；并且R^8'是卤素，其中任选取代的C₁‑C₆烷基或C₃‑C₈环烷基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH₂、N(C₁‑C₃烷基)C(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)H、C(O)NH₂、C(O)NH(C₁‑C₆烷基)、C(O)N(C₁‑C₆烷基)(C₁‑C₆烷基)、CN、C₁‑C₆烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C₁‑C₆烷基)、C(O)(C₁‑C₆烷基)、芳基、杂芳基、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C烷基)(C₁‑C₆烷基)、OC(O)(C₁‑C₆烷基)、任选取代的杂环和NO₂，任选取代的杂环含有3至7个碳原子和1至2个氮原子，或者含有1或2个氮原子、3至6个碳原子和1个氧原子，并且所述任选取代的杂环不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C₁‑C₆烷基、OH、NH₂、N(C₁‑C₃烷基)C(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)H、C(O)NH₂、C(O)NH(C₁‑C₆烷基)、C(O)N(C₁‑C₆烷基)(C₁‑C₆烷基)、CN、C₁‑C₆烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C₁‑C₆烷基)、C(O)(C₁‑C₆烷基)、芳基、杂芳基、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)(C₁‑C₆烷基)、OC(O)(C₁‑C₆烷基)、NH(C₁‑C₆羟烷基)、N(C₁‑C₆羟烷基)₂、C(O)NH[‑(C₁‑C₆烷基)‑N(C₁‑C₆烷基)₂]、C(O)NH[‑(C₁‑C₆烷基)‑NH(C₁‑C₆烷基)]、C(O)N(C₁‑C₆烷基)[‑(C₁‑C₆烷基)‑N(C₁‑C₆烷基)₂]、NO₂、C₁‑C₆烷基氨基、用OH取代的C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、CF₃、OCF₃、SO₂(C₁‑C₆烷基)和NHSO₂(C₁‑C₆烷基)，任选取代的芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、OH、NH₂、N(C₁‑C₃烷基)C(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)H、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1‑C₆烷基)、C(O)N(C₁‑C₆烷基)(C₁‑C₆烷基)、C₁‑C₆烷基、CN、C₁‑C₆烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C₁‑C₆烷基)、C(O)(C₁‑C₆烷基)、芳基、杂芳基、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)(C₁‑C₆烷基)、OC(O)(C₁‑C₆烷基)、NO₂、C₁‑C₆烷基氨基、用OH取代的C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、CF₃、OCF₃、SO₂(C₁‑C₆烷基)、NHSO₂(C₁‑C₆烷基)和OCH₃，并且任选取代的杂芳基不被取代或用以下中的一个或多个取代：卤素、C₁‑C₆烷基、OH、C₁‑C₆羟基烷基、C₁‑C₆卤代烷基、NH₂、N(C₁‑C₃烷基)C(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)(C₁‑C₆烷基)、NHC(O)H、C(O)NH₂、C(O)NH(C₁‑C₆烷基)、C(O)N(C₁‑C₆烷基)(C₁‑C₆烷基)、CN、C₁‑C₆烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C₁‑C₆烷基)、C(O)(C₁‑C₆烷基)、芳基、杂芳基、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)(C₁‑C₆烷基)、OC(O)(C₁‑C₆烷基)、NH(C₁‑C₆羟基烷基)、N(C₁‑C₆羟基烷基)₂、C(O)NH[‑(C₁‑C₆烷基)‑N(C₁‑C₆烷基)₂]、C(O)NH[‑(C₁‑C₆烷基)‑NH(C₁‑C₆烷基)]、C(O)N(C₁‑C₆烷基)[‑(C₁‑C₆烷基)‑N(C₁‑C₆烷基)₂]、NO₂、CF₃、OCF₃、SO₂(C₁‑C₆烷基)、NHCOCH₃或NHSO₂(C₁‑C₆烷基),所述芳基含有6至10个碳原子,且所述杂芳基为包含至少一个环杂原子的单环芳族5‑或6‑元环，其中所述单环芳族5‑或6‑元环中具有1或2个氮原子或具有1个氮原子和1个氧原子或具有1个氮原子和1个硫原子，且所述单环芳族5‑或6‑元环任选地稠合至苯基或环烷基。