[发明专利]一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法

摘要

本发明公开了一种合成瑞舒伐他汀钙中间体式I方法，其反应路线如下所示本发明方法使用原料毒性低，所用溶剂可以同步回收，且没有使用到4‑甲基吗啉‑N‑氧化物、TPAP（过钌酸四丙基铵）、DIBAL‑H等非常昂贵的物料，有效降低了生产成本；反应条件温和，能耗低，不需要特殊的反应设备，而且操作简单，可实现一锅进行，易于规模化生产。

主权项

一种合成瑞舒伐他汀钙中间体式I的方法，所述中间体式I为5‑(甲酰基)‑4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑[（N‑甲基‑N‑甲磺酰）氨基]嘧啶，采用如下步骤：A)将乙醇钠分批加入乙醇中，搅拌使其溶解完全，分别滴加对氟基苯乙酮和异丁酸乙酯的乙醇溶液，于5～85℃反应，制得1‑(4‑氟苯基)‑4‑甲基戊‑1,3‑二酮；B）将步骤A）制得的1‑(4‑氟苯基)‑4‑甲基戊‑1,3‑二酮与甲基胍盐酸盐、氢氧化钾加入到丙酮溶剂中，在氮气保护下，在65～90℃，反应制得4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑N‑甲基嘧啶‑2‑胺；C）将步骤B）制得4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑N‑甲基嘧啶‑2‑胺加入到甲苯中，加入三乙胺，滴加甲磺酰氯的甲苯溶液，于0~25℃反应制得4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶；D）将步骤C）制得的4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶、三氯氧磷和DMF在98~108℃搅拌反应，制得目标化合物；所述4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶、DMF和三氯氧磷的摩尔比为1：1~1.1：1~2.5；具体操作为：将三氯氧磷置于反应瓶中，滴加4‑（4‑氟苯基）‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶和N,N‑二甲基甲酰胺混合溶液，在98~108℃搅拌反应4~6小时，最后分离提纯得到目标化合物。