[发明专利]一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及他汀类药物，具体涉及合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙，作为一种IMG-CoA抑制剂，用于治疗心血管疾病，具有强效、安全性高、副作用少、耐受性良好的特点，在降低心血管疾病风险中发挥着重要作用。

5-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶是一个合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其结构式如下(式I)：

专利EP521471A公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中就涉及到所述中间体的制备方法，该工艺的主要步骤如下所示：

该工艺使用了价格昂贵的4-甲基吗啉-N-氧化物、TPAP(过钌酸四丙基铵)及DIBAL-H，而且DIBAL-H还原需要在低温下反应(-70～-40℃)，耗能、设备和生产成本都会很大，很不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种合成瑞舒伐他汀钙中间体式I的方法，该方法原料价廉易得，操作简单、成本低、反应温和，易于实现工业化生产。

本发明的目的是这样实现的：

一种合成瑞舒伐他汀钙中间体式I的方法，所述中间体式I为5-(甲酰基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶，采用如下步骤：

A)将乙醇钠分批加入乙醇中，搅拌使其溶解完全，分别滴加对氟基苯乙酮和异丁酸乙酯的乙醇溶液，于5～85℃反应，制得1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮；

B)将步骤A)制得的1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮与甲基胍盐酸盐、氢氧化钾加入到丙酮溶剂中，在氮气保护下，在65～90℃，反应制得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺；

C)将步骤B)制得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺加入到甲苯中，加入三乙胺，滴加甲磺酰氯的甲苯溶液，于0～25℃反应制得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺 酰)氨基]嘧啶；

D)将步骤C)制得的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶、三氯氧磷和DMF在98～108℃搅拌反应，制得目标化合物。

采用如下反应路线制的：

上述对氟苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩尔比以1∶0.9～1.1∶1.5～4为佳。

上述1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮与甲基胍盐酸盐、氢氧化钾的摩尔比以1∶1～1.5∶2.5～4为佳。

上述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N-甲基嘧啶-2-胺、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比以1∶3～5∶1～1.2为佳。

上述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶、DMF和三氯氧磷的摩尔比以1∶1～1.1∶1～2.5为佳。

技术效果

1、本发明以对氟苯乙酮与异丁酸乙酯为起始原料，原料来源广泛，价廉易得。

2、工艺中没有使用到4-甲基吗啉-N-氧化物、TPAP(过钌酸四丙基铵)、DIBAL-H等非常昂贵的物料，有效降低了生产成本。

3、本发明反应条件温和，能耗低，不需要特殊的反应设备，而且操作简单，可实现一锅进行，易于规模化生产。

4、在关环过程中没有使用到毒性巨大的DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基1，4苯醌)，有效保证了操作人员的安全，符合绿色化学的理念。

5、本发明所用溶剂价格低廉，毒性低，对操作人员的健康危害低，并且可实现同步回收，不仅节约了成本，还保护了环境。

总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产瑞舒伐他汀钙中间体(式I)的要求，具有显著性工业应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例1：1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1，3-二酮(化合物IV)的合成