[发明专利]稠合嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用

摘要

本发明公开了稠合嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用。本发明提供了一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药。本发明还提供了所述的如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、其光学异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防与激酶相关的疾病的药物中的应用。本发明的稠合嘧啶化合物I是一种高效的PI3激酶抑制剂，可用于制备预防和/或治疗癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类的疾病的药物。

主权项

1.一种如式I所示的稠合嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐或其光学异构体，式中：X为S或O；Q为C或N；R¹选自氢、氘、C₁～C₁₂烷基、或C₃～C₁₂环烷基；R²选自氢、氘、‑(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、‑(CR⁸R⁹)_mOR⁵、或C₁～C₁₂烷基；(R³)_k表示其所在杂环上的氢被k个R³取代，各个R³相同或彼此不同，各自独立地选自氘、C₁～C₆烷基，或任意两个R³通过单键、C₁～C₆亚烷基或被一个或多个杂原子取代的C₁～C₆亚烷基连接在一起，所述杂原子为O、N或S；Cy为杂环基，其选自：当Cy选自时，A为CR^4a；D为CR^4d；E为CR^4e；G为CR^4g；Z为CR⁴；R^4a、R^4d和R^4e各自独立地为氢或卤素；R⁴与R^4g，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，此5元或6元杂环的环原子中只有一个杂原子，所述的杂原子选自O、N和S，此5元或6元杂环与A、D、E、Z和G所在的6元环相稠合；当Cy选自时，A为CR^4a；E为CR^4e；Z’为CR^4’；R^4a、R^4e和R^4’各自独立地为氢、卤素或C₁～C₁₂烷氧基；R^4g’为‑S(O)₂R⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶或‑C(O)R⁵；当R^4g’为‑S(O)₂R⁵时，所述的R⁵为氢、C₁～C₁₂烷基、C₆～C₂₀芳基或C₃～C₁₂碳环基；当R^4g’为‑S(O)₂NR⁵R⁶时，所述的R⁵和R⁶独立地为C₁～C₁₂烷基；当R^4g’为‑C(O)R⁵时，所述的R⁵为C₁～C₁₂烷基；R⁵、R⁶、R⁷和R^7’各自独立地为氢，C₁～C₁₂烷基，C₂～C₈烯基，C₃～C₁₂碳环基，C₂～C₂₀杂环基，C₆～C₂₀芳基，C₁～C₂₀杂芳基，或者，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成杂环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的杂环形成螺环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的碳环形成螺环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的杂芳环形成并环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的杂芳环形成桥环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的芳环形成并环，R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环再与C₂～C₆的碳环形成并环，或R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧代、‑(CH₂)_mOR⁷、‑NR⁷R^7’、氘、卤素、‑SO₂R⁷、‑C(＝O)R⁷、‑NR⁷C(＝Y)R^7’、‑NR⁷S(O)₂R^7’、‑C(＝Y)NR⁷R^7’、C₁～C₁₂烷基、C₂～C₈烯基、羟基、C₃～C₁₂碳环基、C₂～C₂₀杂环基、甲磺酰基、C₃～C₂₀杂环烯基、C₆～C₂₀芳基和C₁～C₂₀杂芳基、氨基、和、取代或未取代的C₁～C₃酰胺基，R¹²为未取代的C₁～C₄的烷基、卤素取代的C₁～C₄的烷基、氰基取代的C₁～C₄的烷基、吡咯烷基、羟基取代的C₁～C₄的烷基、未取代的C₁～C₄的烷氧基或未取代的C₃～C₆的饱和碳环基；所述的“杂环”为含有1‑4个选自O、N和S的杂原子的5‑10元芳香或者非芳香杂环；所述的“杂芳环”为单环或者二环，每个环中的原子数最高为7个，其中至少一个环是芳香环且含有1‑4个选自O、N和S的杂原子的；当R⁵、R⁶以及与它们直接连接的氮一起形成的杂环被取代或未取代的C₁～C₃酰胺基所取代时，所述的取代为被未取代的C₁～C₆的烷氧基所取代；(CR⁸R⁹)_m表示m个(CR⁸R⁹)相连，其中各个R⁸以及各个R⁹相同或彼此不同，各自独立地为氢或氘；其中所述烷基、环烷基、碳环、杂环、芳基、或杂环基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：氘、卤素、‑CN、‑CF₃、‑NO₂、氧代、R⁵、‑C(＝Y)OR⁵、‑C(＝Y)NR⁵R⁶、‑NR⁷C(＝Y)OR⁶、‑NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、OR⁵、C₃～C₁₂碳环基、或、C₂～C₂₀杂环基；所述的“杂环基”为含有1‑4个选自O、N和S的杂原子的5‑10元芳香或者非芳香杂环；Y为O、或、S；m和k独立地为0、1、或、2；但如式I所示的稠合嘧啶类化合物不为下述任一化合物：