[发明专利]一种简便的2-((4R, 6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法

摘要

本发明涉及一种简便的2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯具有通式Ⅰ的结构。本发明方法利用丁二烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯为原料，在路易斯酸催化下成环、取代苯甲醛成环保护，再水解后与相应的醛(酮)或其缩二甲醇、缩二乙醇成环反应制备具有通式Ⅵ的2-((4R,6S)-6-乙烯基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯、然后经乙烯基臭氧化三步反应制备Ⅰ。本发明原料易得，反应流程短，利用六元环椅式结构的平伏键稳定形式构建手性中心，不使用易燃易爆的不对称还原剂，简便且环保，适于他汀类手性侧链的工业化生产。

主权项

一种简便的2‑((4R,6S)‑6‑甲酰基‑2,2‑二取代基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下：(1)2‑((4R,6S)‑6‑乙烯基‑2‑取代苯基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅴ)的合成在压力釜中，由1,3‑丁二烯(Ⅱ)与式Ⅲ化合物3,3‑二烷氧基丙酸酯或式Ⅳ化合物3‑烷氧基丙烯酸酯在路易斯酸性催化剂作用下，于溶剂A中、10‑100℃温度下反应；反应物移至常压容器，回收溶剂A后，在质子酸催化下，于甲苯或石油醚‑水混合溶剂中水解反应；所得有机层为(3R，5S)‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸酯溶液，再在质子酸催化剂作用下和取代苯甲醛成环保护，重结晶纯化，制得式Ⅴ化合物；(2)2‑((4R,6S)‑6‑乙烯基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅵ)的合成步骤(1)制得的式Ⅴ化合物2‑((4R,6S)‑6‑乙烯基‑2‑取代苯基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯，在甲苯或石油醚‑水混合溶剂中水解反应，用亚硫酸钠水溶液洗涤除去游离的取代苯甲醛，有机层在催化剂作用下与相应醛(酮)或其缩二甲醇或其缩二乙醇成环反应，制得式Ⅵ化合物；(3)2‑((4R,6S)‑6‑甲酰基‑2,2‑二取代基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅰ)的合成将步骤(2)制得的2‑((4R,6S)‑6‑乙烯基‑2,2‑二取代基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅵ)于有机溶剂中，进行臭氧化反应，得式Ⅰ化合物2‑((4R,6S)‑6‑甲酰基‑2,2‑二取代基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯：以上结构式I、II、III、IV、V中，R₁为甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R₂为甲基、乙基或叔丁基，R₃、R₄各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、碳四烷基或碳四以下烷基；R为Cl或NO₂，间位或对位。