[发明专利]2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途

摘要

本发明公开了一种2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用，化学结构式如通式Ⅰ所示其中，C‑24位羰基连接的Y表示为Y=、Y=或Y=。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药，可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的本发明化合物剂量可以是0.005～5000 mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。

主权项

一种2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于：将截短侧耳素衍生物与对甲基苯磺酰氯生成14‑去氧‑[2‑(对甲苯磺酰氧基)乙酸酯]‑木替林11，再与碘化钾反应获得碘化物12，后者与巯基乙酸甲酯反应得到14‑去氧‑[2‑碘代乙酸酯]‑木替林13，化合物13与不同胺基化合物YH在路易斯酸或路易斯碱催化下反应得到通式I表示的巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，其合成路线如下：所述制备方法的反应路线中各步反应具体为：第一步：对甲苯磺酸酯化反应以摩尔比＝1:1～1：10的截短侧耳素与对甲苯磺酰氯为反应原料，在0～100℃温度下反应，采用摩尔比为0.1～10的路易斯碱催化，反应时间为0.5～24h，浓缩溶剂，分离，获得对甲苯磺酸酯化产物11结晶；第二步：碘化反应以摩尔比＝1:1～1:10对甲苯磺酸酯衍生物11与碘化钾为反应原料，在20～100℃温度下反应，反应时间为0.5～8h，溶剂浓缩，分离，获得截短侧耳素类碘化物12；第三步：2‑硫醚乙酸甲酯的反应以摩尔比＝1:1～1:10碘化物12与2‑巯基乙酸甲酯为反应原料，采用路易斯碱催化下，在‑10～80℃温度下反应，反应时间为0.5～10hr，溶剂浓缩，分离，获得2‑硫醚乙酸甲酯类截短侧耳素化合物13；第四步：目标物2‑硫醚乙酸酰胺类截短侧耳素衍生物I制备以摩尔比＝1:1～1:10的2‑硫醚乙酸甲酯类的截短侧耳素化合物13与各类胺化合物为原料，采用摩尔比为1～4的路易斯碱催化，在‑10～100℃温度下反应，反应时间为0.5～24hr，浓缩溶剂，分离，获得最终产物；所有反应产物的分离方法为浓缩溶剂结晶、重结晶或采用柱层析技术对浓缩残余物进行纯化；所述各步反应中，除第二步碘化反应采用丙酮为溶剂外，其他反应所采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、叔丁基甲醚、1,2‑二氯乙烷、苯、甲苯、二氧六环或DMF中的一种或任意种混合物；合成化合物(通式I)所述路易斯酸或路易斯碱催化剂具体为无水氯化锌、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、BF3.Et2O、硼酐、NaOH、KOH、Ca(OH)2、LiOH、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、NaHCO3、K2HCO3、KH2CO3、乙酸钠、甲酸钠、Et3N、吡啶、DMAP、N,N‑二甲基苯胺、N‑甲基哌啶、N‑甲基吗啉、DIPEA、DBU、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇铝或叔丁基醇钾中的一种或任意种混合物；所述的2‑巯基乙酰胺类截短侧耳素衍生物，化学结构式如通式Ⅰ所示：其中C‑24位羰基连接的Y表示为在中，X为NH、CH2或O；Z为H、OH、NH2、饱和直链烷基、支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；在中，Z为H、OH、NH2、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基或含有OH或NH2取代的环链烷基；R为饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或含有取代苯基的Ar；所述取代苯基的取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代苯基的取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位；在中，R1或R2为H、饱和直链烷基、饱和支链烷基、环链烷基、含有OH或NH2取代的饱和直链烷基、含有OH或NH2取代的饱和支链烷基、含有OH或NH2取代的环链烷基或含有取代苯基的Ar；所述的取代苯基的取代基为卤素、氨基、羟基、烷基、烷基羟基、烷基氨基、叠氮基、三氟甲基、二氟代甲基、一氟代甲基、氰基、硝基、磺酸基、脂肪酰基或醛基；所述取代苯基的取代基的取代基位置为酰胺基的对位、间位或邻位。