[发明专利]三尖杉酯碱D环中间体合成方法

摘要

本发明涉及一种天然产物三尖杉酯碱具有D环的中间体的高效合成方法，是以N‑酰基‑(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮为原料，经脱酰基、N‑丙酰基化、羰基α‑位烷基化等三步反应完成三尖杉酯碱D环的构建，即(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮并吡咯烷酮。各步骤的产物均可采用重结晶的方法提纯，操作简便，总收率达81％，具有较好的工业化前景。

主权项

一种以N‑酰基‑(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮为原料，合成(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮并吡咯烷酮的方法，其合成路径包括三个步骤：(1)、脱去酰基保护基：使N‑酰基‑(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮Ⅰ脱除N上的酰基保护基而转化成(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮的酮盐Ⅱ，反应过程表示如下：其中，酰基保护基为对硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基或叔丁氧甲酰基；A为有机酸或无机酸的酸根；(2)、N‑取代丙酰基化：化合物Ⅱ在碱性条件下与3‑取代丙酸衍生物反应得到N‑(3‑取代丙酰)‑(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮(Ⅲ)，反应过程表示如下：其中，由复合碱构成的碱溶液提供碱性条件，复合碱为由吡啶和三乙胺、碳酸钾和三乙胺或吡啶和碳酸钾构成的复合碱；所述的3‑取代丙酸衍生物为3‑氯丙酸异丙烯酯、3‑氯丙酸乙烯酯、3‑溴丙酰氯、3‑氯丙酰氯、3‑对甲苯磺酰氧基丙酰氯、3‑对甲苯磺酰氧基丙酰溴、3‑三氟甲基磺酰氧基丙酰氯或3‑甲基磺酰氧基丙酰氯；(3)、成环步骤：化合物Ⅲ在强碱性条件下发生分子内羰基α‑位烷基化，化合物Ⅲ的N连接的(3‑取代丙酰)基的3号位置的碳原子与C环上的羰基α‑碳形成连接键，生成(3,4‑亚甲氧基苯)并‑3‑N‑杂环庚酮并吡咯烷酮Ⅳ，即三尖杉酯碱D环中间体，反应过程表示如下：所述强碱条件由叔丁醇钾、纳微米碳酸钾或DBU提供；当强碱条件由叔丁醇钾提供时，该成环步骤在四氢呋喃溶液中进行；当强碱条件由纳微米碳酸钾提供时，该成环步骤在二氯甲烷溶液中进行；当强碱条件由DBU提供时，该成环步骤在乙腈溶液中进行。