[发明专利]三尖杉酯碱D环中间体合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体为三尖杉酯碱中间体的合成方法。

背景技术

三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中提取的一种生物碱，具有较好的抗癌活性，在临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病、急性单核型细胞白血病、早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病及真红细胞增多症等疾病，对淋巴瘤也有一定的有治疗效果。

目前，临床上使用的三尖杉酯碱类药物都是从植物中提取的，由于三尖杉植物资源有限，生长周期长，且植物中抗癌活性的酯类生物碱含量极低(每100g三尖杉枝叶中总生物碱含量只有0.39％)，若要大量投入用于制作抗癌药物，依靠从植物中提取的方法，显然无法供应，其价格会相当昂贵。此外，植物的大量砍伐导致树种濒临灭绝，严重破坏生态平衡。因此，开发新的药源非常有意义，人工合成三尖杉酯碱就是一条重要途径。

文献报道的三尖杉酯碱的合成方法有十余条，但是这些路线或者路线太长，或者原料过于昂贵，或因收率太低消耗高而导致严重的环境污染，与实际应用相距甚远。基于目前报道的合成方法存在的问题，本发明期望提供一种新的合成路线。

如上结构所示，为三尖杉酯碱的基本结构，包括A、B、C、D、E五个环，本发明主要涉及含有A、B、C、D环的三尖杉酯碱中间体的合成方法。

发明内容

本发明提供一种简单高效的合成方法合成三尖杉酯碱含有D环的中间体。本方法操作简单，各步反应产物都可通过重结晶进行有效分离、纯化，总收率高达81％，为以后的工业化生产提供了一条实用的路线。

本发明的合成方法基本过程为以N-酰基-(3,4-亚甲氧基苯)并-3-N-杂环庚酮为原料，经脱去酰基保护基、N-丙酰化、分子内羰基α-位烷基化成环，构建三尖杉酯碱D环。

本发明具体可包括三个步骤：

第(1)步：脱去酰基保护基：使N-酰基-(3,4-亚甲氧基苯)并-3-N-杂环庚酮(化合物Ⅰ)脱除N上的酰基保护基而转化成(3,4-亚甲氧基苯)并-3-N-杂环庚酮的酮盐(化合物Ⅱ)，反应过程表示如下：

其中，当R＝酰基、磺酰基，A为有机酸或无机酸的酸根。

优选的，A＝F^—、Cl^—、Br^—、I^—、CF₃CO₂^—、BF₄^—或HCOO^—。

上述过程中，N上酰基脱除条件因酰基的不同而不同，反应温度范围约为0～60℃之间，具体来说：

叔丁氧甲酰基的脱除，用三氟乙酸的二氯甲烷溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的乙醚溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、盐酸水溶液，氟硼酸乙醚溶液、氟硼酸水溶液，较佳在0～30℃反应20min～3h，用以脱除N上的酰基，形成对应的酮盐。

苄氧甲酰基的脱除，在二氯甲烷中，用Pd/C催化常压氢解的方法实现，经脱除苄氧甲酰基后，可通入氢卤酸形成对应的盐。

磺酰基，包括对硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、甲基磺酰基、对甲基苯磺酰基、三氟甲基磺酰基的脱除，是采用苯硫酚钠、对甲氧基苯硫酚、苯硫酚、巯基乙酸、1,2-二硫醇中的一种或任何两种的混合物为脱除剂，在碱性条件下，非质子极性溶剂中实施。经脱除磺酰基后，可通入氢卤酸形成对应的盐。

优选的，所用的碱可为碳酸钾、乙醇钠或氢氧化锂。

优选的，所用的非质子极性溶剂可为二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮中的一种或前述各项的任意混合物。

经第一步反应后，脱去酰基保护基，产物Ⅱ的收率可达76～98％。

第(2)步：氨基丙酰基化：化合物Ⅱ在碱性条件下与3-取代丙酸衍生物反应得到N-(3-取代丙酰)-(3,4-亚甲氧基苯)并-3-N-杂环庚酮(化合物Ⅲ)，反应过程表示如下：

其中Y＝Cl、Br、OMe、OEt、OCH＝CH₂或OC(CH₃)＝CH₂；

X＝Cl、Br、I、甲基磺酰氧基、甲基苯磺酰氧或三氟甲基磺酰氧基；