[发明专利]一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，它是以二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为起始原料，经过氯化反应、缩合反应及成盐反应合成二苯并硫氮杂卓衍生物。本发明中11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的制备采用低毒低污染的草酰氯替代了高毒高污染的三氯氧磷；避免使用高污染的N，N-二甲基苯胺，从而大大减少了对环境的污染；采用结晶性11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓游离碱成盐，确保了高质量富马酸盐的获得，有效降低了生产成本，更有利于批量生产。

主权项

一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A、将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓‑11‑[10H]酮(i)、缚酸剂和草酰氯在催化剂存在条件下在甲苯体系中进行氯化反应。反应毕，减压蒸馏，蒸出未参与反应的过量的草酰氯，然后降温至0℃，再将反应液缓慢加入冰水中搅拌，分层，水层保留待处理，有机层用无水硫酸镁干燥，滤除无水硫酸镁即得11‑氯‑二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)的甲苯溶液。B、在所得11‑氯‑二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)的甲苯溶液中，搅拌下加入碳酸钾、季铵盐相转移催化剂和活化催化剂，活化0.5～1.0小时，加入2‑羟乙氧基乙基哌嗪，保温反应，反应毕后反应液中加纯化水洗涤，洗涤至水相呈中性，得11‑[4‑[2‑(2‑羟基乙氧基)乙基]‑1‑哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的甲苯溶液。C、在所得11‑[4‑[2‑(2‑羟基乙氧基)乙基]‑1‑哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的甲苯溶液中加稀酸至水层为酸性，pH范围为1～5，萃取分层，然后水层加入乙酸乙酯并用碱调至碱性，pH范围为8～12，萃取分层，收集有机相，再加无水硫酸镁干燥脱水，滤除无水硫酸镁得11‑[4‑[2‑(2‑羟基乙氧基)乙基]‑1‑哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(iii)的乙酸乙酯溶液。将干燥的乙酸乙酯溶液冷却至室温，搅拌2小时，滴加逼晶溶剂，当体系出现浑浊现象即停止滴加逼晶溶剂，继续维持室温搅拌2小时析出较多固体，然后将混合液缓慢冷却至0℃，并维持0℃低温养晶5～12小时。过滤，50℃真空干燥得结晶性11‑[4‑[2‑(2‑羟基乙氧基)乙基]‑1‑哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，为白色结晶。D、在所得11‑[4‑[2‑(2‑羟基乙氧基)乙基]‑1‑哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓结晶中加入无水乙醇升温至60～78℃溶解，加入富马酸，保温回流2小时，有固体析出，继续加无水乙醇至固体完全溶解，加药用活性炭，回流搅拌30分钟，趁热过滤，经粗滤精滤滤除活性炭，收集滤液升温至60℃搅拌1小时，冷却降温至25℃，以析出晶体，再将混合物冷却至0℃，维持0℃静置养晶4小时，过滤收集固体，将所得固体在50℃下真空干燥8～10小时，即得11‑[4‑[2‑(2‑羟基乙氧基)乙基]‑1‑哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐(iv)。